阿爾茨海默?。ˋD）離我們有多遠(yuǎn)呢,？

一點都不遠(yuǎn)，只要活的足夠久,，每個人都難以避免,，然而目前還沒有治療AD的特效藥獲批。奇點糕深知AD新藥研發(fā)的艱辛,，就拿正在接受美國,、歐盟、日本藥物審查的β淀粉樣蛋白（Aβ）抗體aducanumab來說,，目前臨床試驗的結(jié)果依舊不如人意[1],。

近日，美國弗吉尼亞大學(xué)神經(jīng)科學(xué)Jonathan Kipnis和Sandro Da Mesquita領(lǐng)銜的研究團隊在頂級期刊《自然》上發(fā)表重要研究結(jié)果,，讓靶向Aβ的AD免疫療法迎來轉(zhuǎn)機,。

他們發(fā)現(xiàn)破壞腦膜淋巴引流功能會加劇AD小鼠病理反應(yīng)和認(rèn)知功能受損；而增強腦膜淋巴管引流并結(jié)合靶向Aβ的免疫治療,，能明顯改善小鼠的病理和認(rèn)知癥狀,。

他們的研究表明“讓大腦的'運輸管道’保持暢通”，對包括AD在內(nèi)所有大腦疾病的治療具有重要意義[2],。

本研究論文截圖

峰回路轉(zhuǎn)處,，柳暗花明時， AD的治療終于又看到了曙光,。

早在2015年,，Jonathan Kipnis第一次在《自然》發(fā)表論文，描述了硬腦膜內(nèi)存在淋巴管道,，將大腦中的大分子物質(zhì)引流至頸深淋巴結(jié),，這項發(fā)現(xiàn)顛覆了幾十年來教科書中“腦內(nèi)沒有淋巴管”的舊概念[3]。

隨后在2019年Jonathan Kipnis等再次在《自然》上詳細(xì)描述了腦膜淋巴管的結(jié)構(gòu)與引流功能,，并指出破壞腦膜淋巴管會加速Aβ沉積,，促進AD病程進展[4],。

Aβ一直被認(rèn)為是AD標(biāo)志性的病理特征和起病的關(guān)鍵因素，靶向Aβ的單克隆抗體,，促進淀粉樣蛋白清除,，是一種很有前景的治療策略。面對aducanumab臨床試驗結(jié)果不一致的現(xiàn)狀,，Jonathan Kipnis等想知道：改變腦膜淋巴管引流是否會影響AD的免疫治療效果,。于是就有了這第三篇發(fā)表在《自然》上的研究。

研究者首先發(fā)現(xiàn)AD模型小鼠（5xFAD小鼠）隨年齡增長,，腦膜淋巴管功能逐漸減退,，Aβ沿腦膜淋巴管的沉積逐漸增多。當(dāng)利用小鼠版的aducanumab（mAdu）治療AD小鼠,，可改善小鼠Aβ病理和認(rèn)知功能,。

為了進一步研究腦膜淋巴管的改變對Aβ免疫治療的影響，研究者們首先利用光敏劑維速達(dá)爾聯(lián)合激光治療（Vis/photo）,，構(gòu)建小鼠腦膜淋巴管消融模型,；當(dāng)單純注射維速達(dá)爾（Vis）時，小鼠的腦膜淋巴管結(jié)構(gòu)和功能不受影響,。隨后他們將小鼠分成了4組,，分別是接受mAdu治療的Vis/photo組、Vis組以及接受mIgG對照治療的Vis/photo組,、Vis組,。

有意思的是：在沒有接受免疫治療且腦膜淋巴管消融的小鼠比其他小鼠的Aβ沉積顯著增多，認(rèn)知功能和記憶功能也明顯受損,。并且在所有接受mAdu治療的小鼠中,，腦膜淋巴管消融組小鼠也要比正常AD組小鼠的病理重、認(rèn)知功能差,。

腦膜淋巴管的消融（Vis/photo）加速了小鼠Aβ沉積,；同時認(rèn)知功能和記憶功能也明顯下降

為了解釋Aβ免疫療法對腦膜淋巴管消融組小鼠療效降低的現(xiàn)象，研究者們將mAdu直接注入到小鼠腦脊液中,，發(fā)現(xiàn)腦膜淋巴管消失的小鼠,，腦實質(zhì)中mAdu與Aβ結(jié)合明顯減少。

由此研究者們推斷：由于淋巴管受損,，藥物從腦脊液進入腦組織的量減少,，影響了mAdu對Aβ清除的靶向性，從而降低了mAdu療效降低,。

更有意思的是,，當(dāng)他們通過注射鼠源性血管內(nèi)皮生長因子-C,，增強腦膜淋巴管功能,，同時給予mAdu治療時,，發(fā)現(xiàn)小鼠的淀粉樣病理和認(rèn)知功能居然發(fā)生了逆轉(zhuǎn)！

mVEGF-C治療增強小鼠腦膜淋巴管功能,，使小鼠腦內(nèi)Aβ明顯減少

Jonathan等15年發(fā)表在《自然》上的研究結(jié)果已經(jīng)表明——腦膜淋巴管將大腦中的大分子物質(zhì)引流入頸深淋巴結(jié),。那這樣看來，完整的腦膜淋巴管類似大腦中的“管道”,，Aβ單克隆抗體類似于“洗滌劑”,。

在完成清除Aβ過程中，需要腦膜淋巴管將“洗滌劑”運輸?shù)健袄备浇?。所以清理大腦“垃圾”這一過程中,，想要免疫制劑發(fā)揮更好的效果，強大的腦膜淋巴管運輸能力顯得尤為重要,。

此外,，研究人員在觀察小鼠淀粉樣病理過程成中還發(fā)現(xiàn)AD的另外一種重要的神經(jīng)炎癥的病理表現(xiàn)：腦膜淋巴管消融會引起AD小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞的異常激活。

小膠質(zhì)細(xì)胞作為大腦中的“清潔工”,，在AD發(fā)病和進展中發(fā)揮著重要作用[5],，為了探索 小膠質(zhì)細(xì)胞與AD發(fā)病的關(guān)系，研究者們利用單細(xì)胞測序分析AD模型小鼠在腦膜淋巴管不同狀態(tài)下,，小膠質(zhì)細(xì)胞基因的表達(dá)模式,。他們發(fā)現(xiàn)腦膜淋巴消融導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞從平衡態(tài)向激活態(tài)轉(zhuǎn)變，并表達(dá)疾病相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞(DAM)基因,。

腦膜淋巴消融導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞從穩(wěn)態(tài)向激活轉(zhuǎn)變,，并表達(dá)疾病相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞(DAM)基因

為進一步挖掘這一現(xiàn)象潛在的機制，研究人員對小鼠和人的小膠質(zhì)細(xì)胞進行整合轉(zhuǎn)錄分析,，發(fā)現(xiàn)正常人一半以上的小膠質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)為平衡態(tài),；AD患者富含激活態(tài)的小膠質(zhì)細(xì)胞；超早期AD患者的多數(shù)小膠質(zhì)細(xì)胞處于交替激活態(tài),。

在腦膜淋巴管消融的AD小鼠中,，平衡態(tài)小膠質(zhì)細(xì)胞的比例顯著降低，激活態(tài)的顯著增加,。此外,，腦膜淋巴管功能障礙的AD小鼠與AD患者小膠質(zhì)細(xì)胞激活態(tài)的轉(zhuǎn)錄圖譜之間有明顯的重疊。

腦膜淋巴管功能障礙AD小鼠與AD患者小膠質(zhì)細(xì)胞激活態(tài)的轉(zhuǎn)錄圖譜之間有明顯的重疊（1：平衡態(tài),；2：激活態(tài)（DAM）,；3.交替激活態(tài)；4,、5：表達(dá)較多的激活基因）

通過以上分析,，腦膜淋巴管的功能障礙與小膠質(zhì)細(xì)胞的激活狀態(tài)似乎具有一致性。研究者們指出未來可以通過分析AD患者小膠質(zhì)細(xì)胞的基因狀態(tài)，推測腦膜淋巴管的功能,，對患者進行免疫治療分層,，盡可能在早期改善腦膜淋巴管功能，以發(fā)揮更好的免疫治療效果,。

總的來說,，這篇文章是他們之前腦膜淋巴管相關(guān)研究結(jié)果的延續(xù)，如果在早期能夠增強腦膜淋巴功能的同時結(jié)合免疫治療,，更好的發(fā)揮腦膜淋巴管的功能,，可能會給AD患者帶來意外的臨床效果。在此,，奇點糕和大家一起期待更好療效藥物的出現(xiàn),。

參考文獻(xiàn)：

[1].Howard R, Liu KY. Questions EMERGE as Biogen claims aducanumab turnaround. Nat Rev Neurol. 2020;16(2):63-64. doi:10.1038/s41582-019-0295-9

[2].Da Mesquita S, Papadopoulos Z, Dykstra T, et al. Meningeal lymphatics affect microglia responses and anti-Aβ immunotherapy [published online ahead of print, 2021 Apr 28]. Nature. 2021;10.1038/s41586-021-03489-0. doi:10.1038/s41586-021-03489-0

[3]. Louveau A, Smirnov I, Keyes TJ, et al. Structural and functional features of central nervous system lymphatic vessels [published correction appears in Nature. 2016 May 12;533(7602):278]. Nature. 2015;523(7560):337-341. doi:10.1038/nature14432

[4].Da Mesquita S, Louveau A, Vaccari A, et al. Functional aspects of meningeal lymphatics in ageing and Alzheimer's disease [published correction appears in Nature. 2018 Nov 5;:]. Nature. 2018;560(7717):185-191. doi:10.1038/s41586-018-0368-8

[5].Leng F, Edison P. Neuroinflammation and microglial activation in Alzheimer disease: where do we go from here?. Nat Rev Neurol. 2021;17(3):157-172. doi:10.1038/s41582-020-00435-y