神經(jīng)營養(yǎng)性酪氨酸受體激酶（NTRK）是目前首個被發(fā)現(xiàn)并被認(rèn)可的全癌種共發(fā)的可用藥的突變基因，在多種腫瘤中都有發(fā)現(xiàn),，是腫瘤治療的理想靶點(diǎn),。然而，目前國內(nèi)尚未有任何NTRK靶向藥物上市,，5 月 26 日,，CDE 官網(wǎng)顯示，拜耳 Larotrectinib（商品名 Vitrakvi,，代號 LOXO-101,，拉羅替尼） 上市申請擬納入優(yōu)先審評,，用于治療攜帶NTRK融合基因的實(shí)體瘤成人和兒童患者，有望成為我國首個上市的NTRK抑制劑,。

NTRK的檢出率在常見腫瘤肺癌,、結(jié)直腸癌中的發(fā)病率低于5%，但多出現(xiàn)于成人和兒童實(shí)體瘤中,，包括乳腺類似物分泌癌（MASC）,、甲狀腺癌、結(jié)腸癌,、肺癌,、胰 腺癌,、及各種肉瘤等,。不限癌種的NTRK成為近年來大熱的腫瘤治療靶點(diǎn)，NTRK也正式被寫進(jìn)眾多癌種的臨床指南中,，在NCCN指南中,，NTRK成為非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌,、肝膽腫瘤,、胃癌、腸癌,、黑色素瘤等實(shí)體瘤推薦檢測基因,。  

NTRK開啟了首個腫瘤治療只看靶點(diǎn)不論癌種的治療理念，2018年11月26日,，F(xiàn)DA批準(zhǔn)拉羅替尼上市,，用于治療NTRK基因融合陽性的晚期復(fù)發(fā)實(shí)體瘤成人和兒童患者。這是第一個獲得 FDA 批準(zhǔn)的不分癌種,，只看突變的廣譜抗癌靶向藥,，并且被證明在 17 種兒童和成人腫瘤中都有效；也是第一個針對 NTRK 融合突變的靶向藥,。 

2018 年 2 月 22 日,，NEJM 正式發(fā)表 Larotrectinib 的綜合研究結(jié)果。共包括三個臨床研究：I 期成人,，I/II 期兒童以及 II 期青少年和成人,，一共 55 例患者共 17 種不同類型 NTRK 融合的惡性腫瘤。結(jié)果顯示：客觀緩解率（ORR） 為 75%（獨(dú)立評審）和 80%（醫(yī)生評審）,?？傮w安全性良好，大多為 1-2 級不良事件,。

2020年柳葉刀上發(fā)表拉羅替尼臨床數(shù)據(jù)：拉羅替尼治療NTRK基因融合患者的17種腫瘤的ORR高達(dá)79%,！其中有一些晚期患者的病灶完全消失,。 且不論癌種，均有效,！在肺癌的治療上也顯示出很好的療效,。

Meta分析顯示，無論患者是否合并腦轉(zhuǎn)移,，均具有很好的療效,，合并腦轉(zhuǎn)移患者ORR也高達(dá)75%，具有很好的顱內(nèi)活性,。 

除了拉羅替尼,，還有很多NTRK抑制劑在臨床上展現(xiàn)很好的療效：

2019年8月15日，F(xiàn)DA宣布批準(zhǔn)entrectinib（恩曲替尼）上市,，用于治療NTRK基因融合陽性的晚期復(fù)發(fā)實(shí)體瘤成人和兒童患者,，同時，F(xiàn)DA還批準(zhǔn)恩曲替尼用于治療攜帶ROS1基因突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌,。柳葉刀發(fā)表文章匯總了三個I/ II期研究中鑒定并分析了總共54例先前未接受TRK靶向治療的NTRK融合陽性腫瘤患者,。整體人群的ORR為57.4％（31/54），中位無進(jìn)展生存期（PFS）和總體生存期（OS）分別為11個月和21個月,。在肺癌亞組效果也很抗打,。

針對第一代TRK抑制劑產(chǎn)生的靶點(diǎn)耐藥，可采用第二代TRK抑制劑進(jìn)行治療,。目前正在開發(fā)的兩種主要藥物是Selitrectinib（Loxo-195）和Repotrectinib（TPX-0005）,。

Selitrectinib是拜耳公司和Loxo公司合作開發(fā)的第二代TRK抑制劑，用于對抗TRK激酶區(qū)的耐藥突變,。

AACR 2019年會報道了31例NTRK靶向藥耐藥患者接受LOXO-195治療的療效和安全性數(shù)據(jù),，ORR達(dá)50%。而對不依賴于NTRK基因的旁路突變（bypass）則無效,。

Repotrectinib是TP Therapeutics公司開發(fā)一種針對ALK,、ROS1和TRK家族激酶的抑制劑。Repotrectinib是由Turning Point Therapeutics公司開發(fā)的一種口服多靶點(diǎn)靶向藥,，靶點(diǎn)包括ROS1,、NTRK和ALK，于2017年獲得美國FDA頒發(fā)的孤兒藥資格,。

2019年,，研究者在ASCO上發(fā)表了Repotrectinib（洛普替尼）對比其他ROS1-TKI治療ROS1陽性非小細(xì)胞肺癌患者療效的最新數(shù)據(jù)。在一線治療中,，Repotrectinib的ORR達(dá)到了82%,，對比其他ROS1抑制劑的靶向一線ORR：克唑替尼72%、塞瑞替尼62%,、恩曲替尼77%,、勞拉替尼62%,，Repotrectinib的ORR遙遙領(lǐng)先。而作為二線方案,，Repotrectinib的ORR也達(dá)到了39%,。

除了上述兩款專門針對NTRK的靶向藥物外，目前的多靶藥物中也含有NTRK靶點(diǎn),，可以作為潛在的治療用藥,。