一,、基底神經(jīng)節(jié)直接與間接環(huán)路作用的機制

基底神經(jīng)節(jié)環(huán)路的經(jīng)典模型認為,， 基底神經(jīng)節(jié)通過兩條神經(jīng)通路的平衡來整合和精確調(diào)節(jié)運動， 但這種假設(shè)一直沒有得到直接的實驗證據(jù)支持,。Kravitz 等 采用光遺傳技術(shù),，通過 ChR2 激活小鼠基底神經(jīng)節(jié)的直接通路，發(fā)現(xiàn)小鼠的移動速率,、時間,、頻率明顯增加；而激活間接通路時,，結(jié)果卻相反,，且小鼠做精細動作的比例減少，為上述假說提供了直接證據(jù),。Cui 等結(jié)合光遺傳技術(shù)和時間相關(guān)單光子計數(shù)技術(shù)研究發(fā)現(xiàn),，動物 開 始 運 動 時 D1-MSNs 和 D2-MSNs 均處于激活狀態(tài)；Xin 等也發(fā)現(xiàn)快速運動序列起始和結(jié)束時 D1-MSNs 和 D2-MSNs 均被激活,。但 Freeze 等卻發(fā)現(xiàn),，不論用藍光激活哪條通路的 MSNs，黑質(zhì)網(wǎng)狀部神經(jīng)元的放電頻率部分升高,，部分降低,，并未表現(xiàn)出一致的興奮狀態(tài)或抑制狀態(tài)。

這一研究結(jié)果支持了與經(jīng)典模型不相矛盾的另一個假說,， 即兩條通路的平衡在動作的選擇過程中均起著重要作用,，直接通路易化計劃的運動，而間接通路抑制競爭動作的出現(xiàn),， 兩者共同調(diào)節(jié)著基底神經(jīng)節(jié)信息輸出的時間精確性,。之后，Tecuapetla等在對小鼠頭部同側(cè)和對側(cè)偏轉(zhuǎn)行為進行觀察時發(fā)現(xiàn),， 抑制基底神經(jīng)節(jié)其中一條通路將會損害小鼠向?qū)?cè)偏轉(zhuǎn),，而同側(cè)偏轉(zhuǎn)不受影響；同時抑制兩條通路時,，小鼠向?qū)?cè)偏轉(zhuǎn)的行為消失更偏向于同側(cè)轉(zhuǎn)向,。這些結(jié)果充分表明， 基底神經(jīng)節(jié)對運動的調(diào)控功能遠比我們已經(jīng)認識到的更為復(fù)雜,。 

二,、基底神經(jīng)節(jié)功能紊亂與帕金森病運動障礙的關(guān)系 

PD 是一種神經(jīng)退行性疾病,，主要臨床癥狀是靜止性震顫、運動徐緩,、肌肉僵直和姿勢步態(tài)異常等,。PD 的發(fā)病機制尚未明確， 但目前認為黑質(zhì)致密部多巴胺神經(jīng)元變性缺失及紋狀體多巴胺水平降低是誘導(dǎo) PD 發(fā) 生的早期原因,。研究表明,，PD 動物模型的紋狀體神經(jīng)元自發(fā)放電頻率增高，丘腦底核神經(jīng)元高頻放電與爆發(fā)式放電增多,，因此提出了 PD 發(fā)病可能是由黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能系統(tǒng)活性減弱,， 皮層-紋狀體谷氨酸能系統(tǒng)活性增強所致， 而調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)活性的神經(jīng)遞質(zhì)首當其沖,， 遞質(zhì)失衡可能是導(dǎo)致此現(xiàn)象發(fā)生的原因,。

近來有研究發(fā)現(xiàn)， 利用光遺傳技術(shù)刺激野生型小鼠紋狀體 D2-MSNs 時出現(xiàn)了震顫等 PD 癥狀,，而刺激PD模型小鼠紋狀體的 D1-MSNs 則得到緩解,，初步證實了PD病理狀態(tài)下間接通路興奮性升高、直接通路興奮性降低可能是導(dǎo)致運動功能障礙的原因,， 并提出激活直接通路可以作為今后 PD 的一種治療方案。腦深部刺激（deep brain stimulation,，DBS）近幾年被用于 PD患者的手術(shù)治療以緩解其運動障礙,，但這種治療手段在細胞水平的機制并不清楚且存在爭議。Gradinaru等用光照逐個刺激或抑制自由活動 PD 模型小鼠的丘腦底核神經(jīng)元,、膠質(zhì)細胞和纖維投射的不同回路,，發(fā)現(xiàn)只有刺激丘腦底核傳入纖維時震顫等癥狀才得以緩解， 提示 DBS 緩解 PD 癥狀的可能機制與間接通路的活性改變有關(guān),，這為今后使用光遺傳技術(shù)治療 PD 疾病提供了可能性,。

三、光遺傳技術(shù)在運動性疲勞中樞機制研究中的應(yīng)用展望

運動性疲勞長期以來一直是運動生理學(xué)研究者們關(guān)注的熱點問題,， 人們對運動疲勞機制的認識經(jīng)歷了由外周到中樞的復(fù)雜過程,。早期的研究多圍繞循環(huán)、代謝,、 肌肉及營養(yǎng)等外周因素與運動性疲勞之間的關(guān)系展開,，近年來的研究表明，運動過程中肌肉工作能力的下降是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)無法充分驅(qū)動運動神經(jīng)元所致,。實驗室圍繞運動疲勞中樞機制展開了一系列研究,， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)運動疲勞時大腦皮層處于廣泛抑制狀態(tài)，紋狀體高頻,、爆發(fā)式放電活動顯著增加,，蒼白球外側(cè)部神經(jīng)元低頻爆發(fā)式放電比例明顯增加,，丘腦底核神經(jīng)元疲勞早期時過度興奮 ，蒼白球內(nèi)側(cè)部/黑質(zhì)網(wǎng)狀部復(fù)合體神經(jīng)元電活動則明顯增加,。由此推測,， 運動疲勞時基底神經(jīng)節(jié)間接通路可能處于過度激活狀態(tài)，作用的靶點可能在紋狀體 D2-MSNs,，但由于傳統(tǒng)研究手段無法區(qū)分紋狀體 MSNs 兩類神經(jīng)元的確切功能而難以定論,。

未來可利用光遺傳技術(shù)靶向性地操控紋狀體 D1-MSNs 和 D2-MSNs 兩類神經(jīng)元的興奮或抑制過程， 并將光遺傳技術(shù)與在體多通道電生理信號采集技術(shù)相結(jié)合,，闡明直接,、間接通路在運動疲勞發(fā)生、發(fā)展,、恢復(fù)過程中調(diào)控作用的差異性,，初步構(gòu)建基底神經(jīng)節(jié)相關(guān)核團對運動疲勞貢獻率的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型；另外,，還可以結(jié)合腦片膜片鉗技術(shù),，探究運動疲勞對不同類型神經(jīng)元突觸可塑性的影響， 從突觸水平揭示運動疲勞的可能機制,， 為進一步闡釋基底神經(jīng)節(jié)在運動疲勞中樞調(diào)控中的作用提供直接的實驗證據(jù),，也為尋找延緩運動疲勞產(chǎn)生的新靶向藥物提供科學(xué)依據(jù)。