本文來源：楊光燃．新型降糖藥物對2型糖尿病患者的腎臟獲益及應(yīng)用前景［J］．中國全科醫(yī)學(xué)，2021,，24（18）：2245-2250．

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近十余年來,，降糖藥物的研發(fā)取得重大進(jìn)展，多種新型降糖藥物陸續(xù)上市,，其中二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑,、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)動蛋白2（SGLT-2）抑制劑、胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動劑已顯示出降糖作用之外的腎臟保護(hù)作用,，并被相關(guān)臨床指南或?qū)＜夜沧R推薦,。本文結(jié)合最新指南及臨床試驗總結(jié)、分析了新型降糖藥物對2型糖尿?。═2DM）患者的腎臟獲益,，以期為臨床更好地應(yīng)用新型降糖藥物提供參考,。

1、DPP-4抑制劑

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GLP-1主要以葡萄糖濃度依賴的方式促進(jìn)胰島素分泌,、抑制胰高血糖素分泌,，而DPP-4抑制劑主要通過抑制DPP-4來減少GLP-1在體內(nèi)的失活、提高內(nèi)源性GLP-1含量,。目前已在國內(nèi)上市的DPP-4抑制劑包括利格列汀,、沙格列汀、西格列汀,、維格列汀,、阿格列汀，其中除利格列汀外,，其他DPP-4抑制劑75%以上經(jīng)腎臟排泄,，而由于慢性腎臟病（CKD）患者常存在腎小球濾過功能下降,，因此臨床應(yīng)用DPP-4抑制劑時需注意根據(jù)患者估算腎小球濾過率（eGFR）調(diào)整劑量,；利格列汀僅有5%經(jīng)腎臟排泄，CKD 1~5期患者均無需根據(jù)eGFR調(diào)整劑量,。

2019年發(fā)表的CARMELINA研究是一項關(guān)于利格列汀的國際性,、多中心、隨機(jī),、雙盲,、安慰劑對照臨床試驗，共納入6 979例有心血管高風(fēng)險〔有血管性疾?。òü跔顒用}疾病,、卒中或周圍血管疾病）且尿白蛋白/肌酐比值（UACR）>30 mg/g〕和腎病高風(fēng)險〔eGFR介于46~75 ml·min-1·（1.73 m2）-1且UACR>200 mg/g或eGFR介于15~45 ml·min-1·（1.73 m2）-1〕的T2DM患者并隨機(jī)給予利格列汀或安慰劑治療,，主要終點事件是首次發(fā)生心血管性死亡,、非致死性心肌梗死、非致死性卒中,，次要終點事件是腎臟復(fù)合終點事件,，即首次發(fā)生終末期腎病（ESRD）,、腎病性死亡,、持續(xù)性eGFR降低≥40%；結(jié)果顯示：利格列汀與安慰劑相比雖可有效延緩蛋白尿分類的進(jìn)展（如從正常蛋白尿進(jìn)展為微量或大量蛋白尿,、微量白蛋白尿進(jìn)展為大量蛋白尿）,，但并未降低腎臟復(fù)合終點事件發(fā)生風(fēng)險。

針對4項隨機(jī)、雙盲,、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗的匯總分析結(jié)果顯示,，利格列汀聯(lián)合血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑治療24周可有效降低T2DM患者尿白蛋白水平，且不受收縮壓和糖化血紅蛋白水平影響,，但治療前后eGFR變化無臨床意義,；針對13項隨機(jī)對照試驗的匯總分析結(jié)果顯示，利格列汀治療可使T2DM患者臨床相關(guān)腎臟不良事件發(fā)生風(fēng)險降低16%,。MARLINA-T2D研究是針對利格列汀的首個旨在探討在常規(guī)治療基礎(chǔ)上使用利格列汀對T2DM合并蛋白尿患者腎病影響的隨機(jī),、安慰劑對照、前瞻性臨床試驗,，共納入360例糖化血紅蛋白介于6.5%~10.0%,、eGFR≥30 ml·min-1·（1.73 m2）-1且UACR介于30~3 000 mg/g的T2DM患者，但結(jié)果未發(fā)現(xiàn)利格能降低T2DM合并蛋白尿患者尿白蛋白水平,。

SAVOR-TIMI 53研究通過對隨機(jī)接受沙格列汀或安慰劑治療的16 492例T2DM患者腎臟結(jié)局進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn),，即使患者尿白蛋白水平正常，沙格列汀也具有減少蛋白尿的作用,，但其與安慰劑對eGFR的影響是相似的,；一項納入120例合并高血壓、蛋白尿（UACR介于30~3 000 mg/g）的T2DM患者的單中心研究結(jié)果顯示,，在接受穩(wěn)定劑量腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑基礎(chǔ)上給予沙格列汀和維格列汀治療12周均可有效降低患者UACR,。

一項針對47例T2DM患者的初步研究發(fā)現(xiàn)，維格列汀治療8周可有效降低患者UACR,。一項關(guān)于西格列汀對T2DM患者尿白蛋白水平影響的單中心研究發(fā)現(xiàn)，西格列汀治療6個月后可降低患者尿白蛋白水平,，但eGFR無明顯變化,；TECOS研究是一項關(guān)于西格列汀的心血管結(jié)局試驗（CVOT），結(jié)果卻未發(fā)現(xiàn)西格列汀能降低T2DM患者臨床相關(guān)腎臟不良事件發(fā)生風(fēng)險,。另有研究發(fā)現(xiàn),，61例T2DM患者UACR經(jīng)阿格列汀治療12周后較治療前降低。目前尚缺乏關(guān)于DPP-4抑制劑的以腎臟結(jié)局為主要終點事件的大型,、多中心,、隨機(jī)對照臨床試驗。

2,、SGLT-2抑制劑

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SGLT-2抑制劑主要通過抑制腎小管SGLT-2而降低腎糖閾,、促進(jìn)尿葡萄糖排泄，進(jìn)而達(dá)到降低血糖的作用,。目前已被我國批準(zhǔn)的可在臨床使用的SGLT-2抑制劑包括卡格列凈,、達(dá)格列凈、恩格列凈，其中卡格列凈是首個完成以腎臟結(jié)局為主要終點事件研究的SGLT-2抑制劑,。

CREDENCE研究發(fā)表于2019年,，是一項關(guān)于卡格列凈腎臟結(jié)局的隨機(jī)對照試驗，共納入4 401例合并CKD〔eGFR介于30~90 ml·min-1·（1.73 m2）-1且UACR介于300~5 000 mg/g〕的T2DM患者并以復(fù)合性ESRD〔包括腎透析,、腎移植,、持續(xù)性eGFR<15 ml·min-1·（1.73 m2）-1、血肌酐倍增,、腎病性或心血管性死亡〕為主要終點事件,，結(jié)果顯示：卡格列凈與安慰劑相比可使患者包括ESRD、血肌酐倍增,、腎病性死亡在內(nèi)的腎臟特異性終點事件發(fā)生風(fēng)險降低34%,，使ESRD發(fā)生風(fēng)險降低32%，并可降低尿白蛋白水平,，延緩eGFR下降,。基于卡格列凈的CVOT即CANVAS研究次要復(fù)合終點事件（全因死亡,、心血管性死亡,、蛋白尿進(jìn)展、復(fù)合性心血管性死亡和因心力衰竭住院）進(jìn)行的分析雖未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)差異,，但通過對腎臟特異性終點事件進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn),，卡格列凈可使T2DM患者蛋白尿分類進(jìn)展風(fēng)險降低27%，使包括持續(xù)性eGFR下降,、腎臟替代治療或腎病性死亡在內(nèi)的復(fù)合終點事件發(fā)生風(fēng)險降低40%,。

DAPA-CKD研究發(fā)表于2020年9月，是一項針對4 304例糖尿病和非糖尿病CKD〔eGFR介于25~75 ml·min-1·（1.73 m2）-1,，UACR介于200~5 000 mg/g〕患者進(jìn)行的隨機(jī)對照臨床試驗,，主要終點事件是持續(xù)性eGFR下降≥50%、ESRD,、腎病性或心血管性死亡,，結(jié)果顯示：無論有無糖尿病，達(dá)格列凈與安慰劑相比均可使CKD患者復(fù)合性終點事件發(fā)生風(fēng)險降低39%,，使腎臟特異性終點事件（持續(xù)性eGFR下降≥50%,、ESRD和腎病性死亡）發(fā)生風(fēng)險降低44%。DECLARE-TIMI 58是關(guān)于達(dá)格列凈的CVOT,，納入的是合并動脈粥樣硬化性心血管疾病或多重危險因素的eGFR≥60 ml·min-1·（1.73 m2）-1的T2DM患者,，次要心腎復(fù)合終點包括持續(xù)性eGFR下降≥40%且低于60 ml·min-1·（1.73 m2）-1、ESRD〔腎透析時間≥90 d,、腎移植,、持續(xù)性eGFR<15 ml·min-1·（1.73 m2）-1,、心血管性或腎病性死亡〕，研究結(jié)果顯示：無論有無動脈粥樣硬化性心血管疾病,，達(dá)格列凈與安慰劑相比均可有效預(yù)防糖尿病腎病并延緩糖尿病腎病進(jìn)展,，并可使腎臟特異性終點事件發(fā)生風(fēng)險降低47%，持續(xù)性eGFR下降≥40%且低于60 ml·min-1 ·（1.73 m2）-1發(fā)生風(fēng)險降低46%,，ESRD或腎病性死亡風(fēng)險降低59%,。

DELIGHT研究是一項隨機(jī)、雙盲,、國際性,、多中心研究，共納入461例T2DM合并中重度CKD患者〔UACR介于30~3 500 mg/g,，eGFR介于25~75 ml·min-1·（1.73 m2）-1〕并在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑治療基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈單藥或聯(lián)用沙格列汀,，結(jié)果顯示：與安慰劑比較，達(dá)格列凈單藥或聯(lián)用沙格列汀均可有效降低T2DM合并中重度CKD患者UACR,，其中治療24周時采用達(dá)格列凈單藥治療者平均UACR降低21%,，而采用達(dá)格列凈聯(lián)合沙格列汀治療者平均UACR降低38%，提示在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑治療基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈單藥即可有效降低T2DM合并中重度CKD患者尿白蛋白水平,，而聯(lián)用達(dá)格列凈與沙格列汀則可更好地降低其血糖和尿白蛋白水平,。

EMPA-REG OUTCOME研究是一項隨機(jī)、雙盲,、安慰劑對照,、國際性、多中心CVOT,，共納入7 020例合并心血管疾病且eGFR>30ml·min-1·（1.73 m2）-1的T2DM患者并在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予安慰劑或恩格列凈治療,，結(jié)果顯示：與安慰劑相比，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用恩格列凈可使合并心血管疾病且eGFR>30 ml·min-1·（1.73 m2）-1的T2DM患者腎臟替代治療風(fēng)險降低55%,，使血肌酐倍增風(fēng)險降低44%,，使腎臟終點事件〔新發(fā)腎病或腎病進(jìn)展（進(jìn)展為大量蛋白尿即UACR≥30 mg/g、血肌酐倍增,、腎臟替代治療或腎病性死亡）〕發(fā)生風(fēng)險降低39%，使新發(fā)蛋白尿（UACR≥30 mg/g）發(fā)生風(fēng)險降低38%,；進(jìn)一步對EMPA-REG OUTCOME研究中的UACR進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn),，無論存在微量白蛋白尿（UACR介于30~300 mg/g）還是大量蛋白尿（UACR>300 mg/g），恩格列凈與安慰劑相比均能降低合并心血管疾病的T2DM患者尿白蛋白排泄,。目前,，關(guān)于恩格列凈對糖尿病和非糖尿病CKD患者腎臟結(jié)局影響的研究——EMPA-KIDNEY研究正在進(jìn)行中。

綜上,，SGLT-2抑制劑可有效降低T2DM患者尿白蛋白水平及包括eGFR持續(xù)性下降,、血肌酐倍增、ESRD、腎病性死亡在內(nèi)的腎臟復(fù)合終點事件發(fā)生風(fēng)險,。中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會,、中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會于2020年發(fā)布的《中國成人2型糖尿病合并心腎疾病患者降糖藥物臨床應(yīng)用專家共識》推薦T2DM合并CKD患者（不論糖化血紅蛋白是否達(dá)標(biāo)）聯(lián)合應(yīng)用SGLT-2抑制劑以改善腎臟結(jié)局；《2020 KDIGO臨床實踐指南：CKD患者的糖尿病管理》推薦二甲雙胍和SGLT-2抑制劑作為糖尿病合并CKD患者的一線降糖藥物,；2021年美國糖尿病協(xié)會（ADA）指南推薦eGFR≥30 ml·min-1·（1.73 m2）-1和UACR≥300 mg/g的糖尿病腎病患者應(yīng)用SGLT-2抑制劑,。

需要注意的是，雖然《2020 KDIGO臨床實踐指南：CKD患者的糖尿病管理》和2021年ADA指南均指出eGFR≥30 ml·min-1·（1.73 m2）-1的T2DM患者可以使用SGLT-2抑制劑,，但2020年發(fā)布的《中國成人2型糖尿病合并心腎疾病患者降糖藥物臨床應(yīng)用專家共識》和2019年發(fā)布的《2型糖尿病合并慢性腎臟病患者口服降糖藥治療中國專家共識（2019年更新版）》并不推薦eGFR<45 ml·min-1·（1.73 m2）-1的T2DM患者使用SGLT-2抑制劑,，因此臨床應(yīng)用SGLT-2抑制劑時也需根據(jù)T2DM患者eGFR調(diào)整劑量，其中eGFR≥60 ml·min-1·（1.73 m2）-1者不受限制,，45 ml·min-1·（1.73 m2）-1<eGFR<60 ml·min-1·（1.73 m2）-1者需減量,，eGFR<45 ml·min-1·（1.73 m2）-1者不推薦使用。

3,、GLP-1受體激動劑

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GLP-1受體激動劑主要通過激動GLP-1受體而以葡萄糖濃度依賴的方式促進(jìn)胰島素分泌,、抑制胰高血糖素分泌并延緩胃排空，同時可通過中樞性食欲抑制而減少進(jìn)食量,。目前已在國內(nèi)上市的GLP-1受體激動劑包括利拉魯肽,、度拉糖肽、司美格魯肽,、利司那肽,、艾塞那肽、貝那魯肽,、注射用艾塞那肽微球,、阿必魯肽、聚乙二醇洛塞那肽等,。

基于利拉魯肽的CVOT——LEADER研究（n=9 340）次要腎臟終點事件（新發(fā)持續(xù)性大量蛋白尿,、持續(xù)性血肌酐倍增、ESRD,、腎病性死亡）進(jìn)行的分析發(fā)現(xiàn),，利拉魯肽與安慰劑相比能有效延緩具有心血管高風(fēng)險的T2DM患者糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展，并可使腎臟復(fù)合終點事件發(fā)生風(fēng)險降低22%,，新發(fā)持續(xù)性大量蛋白尿發(fā)生風(fēng)險降低26%,，但ESRD及血肌酐倍增發(fā)生風(fēng)險未見明顯降低。

REWIND研究是一項針對度拉糖肽的隨機(jī)對照試驗,，共納入9 901例T2DM患者,，主要終點事件是首發(fā)非致死性心肌梗死、非致死性卒中及心血管性死亡,；基于REWIND研究次要終點事件中的腎臟復(fù)合終點事件（新發(fā)大量蛋白尿即UACR>33.9 mg/mmol,、持續(xù)性eGFR下降≥30%,、慢性腎臟替代治療）進(jìn)行的分析發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比,，度拉糖肽可使既往發(fā)生過心血管事件或有心血管危險因素的T2DM患者腎臟復(fù)合終點事件發(fā)生風(fēng)險降低15%,，新發(fā)大量蛋白尿發(fā)生風(fēng)險降低23%，持續(xù)性eGFR下降≥30%發(fā)生風(fēng)險降低11%,，但慢性腎臟替代治療風(fēng)險未見明顯降低,。

針對司美格魯肽的CVOT——SUSTAIN-6研究通過對3 297例T2DM患者隨機(jī)給予司美格魯肽或安慰劑治療兩年發(fā)現(xiàn)，司美格魯肽與安慰劑相比能有效降低T2DM患者新發(fā)腎病發(fā)生率或腎病進(jìn)展率,。針對利司那肽的CVOT即ELIXA研究（n=6 068）中腎臟結(jié)局進(jìn)行的探索性分析發(fā)現(xiàn),，利司那肽與安慰劑相比可有效降低近期有冠狀動脈事件及大量蛋白尿的T2DM患者蛋白尿的進(jìn)展，但eGFR下降情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義,，同時微量白蛋白尿者與正常蛋白尿者UACR降低情況差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義,。

AWARD-7研究是一項旨在比較度拉糖肽與甘精胰島素在合并中重度CKD（CKD 3~4期）的T2DM患者中有效性的隨機(jī)對照試驗，共納入577例患者,，次要終點事件涉及eGFR,、UACR，結(jié)果顯示：度拉糖肽（1次/周）除具有降糖作用外,，還可延緩患者eGFR下降,。一項針對13例T2DM伴微量白蛋白尿患者的研究發(fā)現(xiàn)，艾塞那肽治療15周可有效降低患者24 h尿白蛋白水平,，且這種作用并不完全依賴于血糖控制,。IMAMURA等研究結(jié)果顯示，23例T2DM伴糖尿病腎病患者在應(yīng)用腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑基礎(chǔ)上使用利拉魯肽治療12個月后UACR降低,，eGFR下降速度延緩,，提示利拉魯肽可能成為治療糖尿病腎病的潛在藥物。

目前,，關(guān)于GLP-1受體激動劑的以腎臟結(jié)局為主要終點事件的大型前瞻性隨機(jī)對照試驗正在進(jìn)行中,，但相關(guān)CVOT進(jìn)行的探索性分析已發(fā)現(xiàn)GLP-1受體激動劑可改善蛋白尿?！吨袊扇?型糖尿病合并心腎疾病患者降糖藥物臨床應(yīng)用專家共識》推薦T2DM合并CKD患者不論糖化血紅蛋白是否達(dá)標(biāo),，若無禁忌則均應(yīng)加用SGLT-2抑制劑，但若患者不能使用SGLT-2抑制劑則建議選擇具有腎臟獲益證據(jù)的GLP-1受體激動劑,；《2020 KDIGO臨床實踐指南：CKD患者的糖尿病管理》推薦經(jīng)二甲雙胍和SGLT-2抑制劑治療后血糖仍不能達(dá)標(biāo)的T2DM合并CKD患者應(yīng)用GLP-1受體激動劑,；2021年ADA指南推薦GLP-1受體激動劑用于糖尿病腎病患者。

需要注意的是,，T2DM患者應(yīng)用GLP-1受體激動劑時同樣需根據(jù)eGFR調(diào)整劑量，如約6%的利拉魯肽經(jīng)腎臟排泄,，eGFR<15 ml·min-1·（1.73 m2）-1者禁止使用,；艾塞那肽,、利司那肽均以腎臟排泄為主，eGFR<30 ml·min-1·（1.73 m2）-1者禁止使用,。

小 結(jié)

隨著新型降糖藥物不斷上市及越來越多的隨機(jī)對照試驗結(jié)果公布,，臨床治療糖尿病腎病有了更多選擇，且已有國內(nèi)外指南對新型降糖藥物在T2DM合并CKD患者中的應(yīng)用進(jìn)行了推薦,。目前,，多項關(guān)于新型降糖藥物的以腎臟結(jié)局為主要終點事件的大型隨機(jī)對照試驗正在進(jìn)行中，相信隨著其研究結(jié)果公布及對新型降糖藥物改善CKD患者腎臟結(jié)局作用機(jī)制的深入研究將為臨床治療T2DM,，尤其是合并CKD的T2DM患者提供更多的藥物選擇方面的新證據(jù),，但由于T2DM合并CKD患者eGFR會出現(xiàn)不同程度的降低、eGFR<60 ml·min-1·（1.73 m2）-1者應(yīng)用新型降糖藥物可能會出現(xiàn)藥動學(xué)和藥效學(xué)改變,，因此選擇新型降糖藥物改善T2DM合并CKD患者腎臟結(jié)局時還應(yīng)確保其安全性,，并注意在使用過程中監(jiān)測不良反應(yīng)的發(fā)生。

編輯：鹿飛飛