直腸NET內(nèi)鏡治療后處理

直腸NET的內(nèi)鏡治療后，根據(jù)切除的標本的病理評價結(jié)果,，決定之后的處理,。在病理評價中，除定性診斷(類癌腫瘤的確診)外,，作為上述直腸NET轉(zhuǎn)移相關(guān)因子的腫瘤直徑、浸潤程度,、細胞增殖能力,、對脈管浸潤以及切緣進行評價。根據(jù)這些評價的結(jié)果,，如果判斷為有轉(zhuǎn)移,、復(fù)發(fā)風(fēng)險，就有必要對追加外科手術(shù),。除此之外,，多為隨訪觀察，但在切緣陽性或不能判定的情況下,，進行追加內(nèi)鏡切除,，也有確認有無腫瘤殘留的情況,。直腸NET多存在于直腸下部，外科根治術(shù)對以排便功能為首的生活質(zhì)量的影響很大,，因此有必要慎重判斷是否進行手術(shù),。在此，在實際臨床中經(jīng)常出現(xiàn)判斷不清的情況下,，細胞增殖能力,、脈管浸潤、對切緣進行說明,。

(1)細胞增殖能力的評價

和對應(yīng)細胞增殖能力的評價,，使用進行核分裂像數(shù)(/10HPF)和Ki-67的免疫組織化學(xué)染色并評價其陽性細胞數(shù)比例的Ki-67指數(shù)進行。然后根據(jù)其結(jié)果進行等級分類,。等級分類到目前為止,，只有NET G1、G2分類,。在最新的WHO分類中,，如表1所示，NETG3被重新修訂[6],。

據(jù)報告NETG2以上的轉(zhuǎn)移風(fēng)險比NETG1高,，在實際臨床中，如果NETG2以上的話,，在判斷上是否應(yīng)該對所有病例進行追加外科手術(shù)目前還尚不明確[7~15],。例如，Ki-67指數(shù)僅略超過3%,，在沒有其他顯示轉(zhuǎn)移風(fēng)險的觀察結(jié)果的情況下,，醫(yī)生和患者都沒有達到自信地選擇手術(shù)這一選項的程度。從這個意義上來說,，關(guān)于在臨床上應(yīng)該改變對應(yīng)的Ki-67指數(shù)的截斷值是否為3%也有今后進一步討論,、驗證的余地。

(2)脈管浸潤的評價

評價淋巴管和靜脈浸潤,，以前只用HE染色進行其評價,，但是在細胞異型弱的NET中，只用HE染色評價脈管浸潤并不容易,。因此,，近年來，在脈管浸潤的病理評價中,，使用特殊染和免疫染色進行評價的情況很多,。具體來說，在淋巴管浸潤的評價中使用了D2-40染色,，在靜脈浸潤的評價中使用了Elastica van Gieson(EVG)染色和Victoria Blue染色,。開始使用特殊染色,、免疫染色，在靜脈浸潤的評價中使用了EVG染色和Victoria Blue染色,。雖然可以對脈管浸潤的病理診斷能力提高,，但是即使是內(nèi)鏡治療直腸小NET病變，在內(nèi)鏡切除后,，脈管浸潤也有可能為陽性(圖5),，在日常臨床中，為之后的處理而煩惱的情況也在增加,。

圖5 黏膜下層的直腸小NET G1病變中確認為靜脈浸潤陽性的一例,。a：直腸下部發(fā)現(xiàn)4mm大小的NET病變。b：用ESMR-L法切除病變,。c：切除標本病理圖像(HE染色),，從黏膜固有層到黏膜下層存在的病變切緣陰性切除。D：切除標本病理像(HE染色),。具有類圓形核和淡嗜酸性細胞質(zhì)的異型細胞,，呈索狀、管狀,、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)狀增殖,。e：切除標本病理像(MIB-1染色)，Ki-67陽性率為1%左右,，分類為NET G1,。f：切除標本病理像(EVG染色)，靜脈浸潤陽性所見,。

過去的研究中顯示脈管浸潤在大腸NET中也是轉(zhuǎn)移較強的危險因素[8~15],，這是非常重要的共識，但是過去的研究主要以手術(shù)病例為對象,，而且,，脈管浸潤在特殊染色和免疫染色中沒有得到系統(tǒng)的評價，因此,，不得不說,，將其過去的研究結(jié)果原封不動地應(yīng)用于通過特殊染色和免疫染色進行診斷的近幾年的脈管浸潤陽性的解釋中是很困難的。也就是說,，即使在直腸NET的內(nèi)鏡治療后使用特殊染色和免疫染色判定為脈管浸潤陽性，在需要追加手術(shù)之前,，處于不能確定地推薦的狀況,。為了改善這種狀況，需要以內(nèi)鏡切除病例為對象,，通過特殊染色,、免疫染色對脈管浸潤進行系統(tǒng)評價的數(shù)據(jù),。因此，近年來在本院,，以本院過去內(nèi)鏡切除的直腸NET病例為對象,，使用特殊染色、免疫染色對其脈管浸潤進行了系統(tǒng)的再評價,，通過與臨床經(jīng)過進行對照,，驗證了脈管浸潤的臨床意義，將其內(nèi)容介紹如下[29],。

日本一項研究以1997年至2011年在本院進行內(nèi)鏡治療的直腸NET90病變(86患者)為對象,，使用其切除保存標本，通過使用抗突觸蛋白抗體和D2-40的重染色評價淋巴管浸潤,，通過使用抗突觸蛋白抗體和抗CD-31抗體的重染色和EVG染色,，評價了靜脈浸潤。對象病變的腫瘤直徑的中央值為5mm,，全部的浸潤深度停留在黏膜下層,，Ki-67指數(shù)不足3%(中央值0.9%)。脈管浸潤為：在僅以HE染色的評價為基礎(chǔ)的臨床中,，只有一例發(fā)現(xiàn)靜脈浸潤陽性,，但重新評價新的系統(tǒng)的脈管浸潤的結(jié)果顯示，約半數(shù)(46.7%)的脈管浸潤為陽性(淋巴管浸潤陽性：25.6%,，靜脈浸潤陽性：38.9%),。這些病例如下：基于臨床現(xiàn)場的診斷，所有病例都選擇了無治療隨訪(HE染色診斷中靜脈浸潤陽性的一例也因并存疾病的關(guān)系而選擇了無治療隨訪),，在隨訪觀察期間中央值88個月(范圍：12-233個月)之間,，沒有發(fā)現(xiàn)一例復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移(2019年9月)。即使只關(guān)注在脈管浸潤再評價中呈陽性的42例,，在過程觀察期中位數(shù)91個月(范圍：13-229個月)之間,，也沒有發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。這是對有限病例數(shù)的研究,，僅從這個研究中,，關(guān)于脈管浸潤的處理，很難得出決定性的結(jié)論,，但是,，即使是腫瘤直徑小、停留在黏膜下層的直腸NET G1病變,，也能以非常高的比例發(fā)現(xiàn)脈管浸潤陽性,，而且陽性病例的臨床結(jié)局良好，因此，另外,，在沒有轉(zhuǎn)移危險因素的直腸NET病變中,，使用免疫染色和特殊染色發(fā)現(xiàn)的脈管浸潤陽性也有可能不進行追加手術(shù)的絕對條件。關(guān)于同樣的數(shù)據(jù),、研究結(jié)果的報告越來越多,，關(guān)于脈管浸潤陽性的處理，今后還需要進一步的討論[53~57],。

由于追加手術(shù)的創(chuàng)傷對生活質(zhì)量的影響很大,，所以希望避免過度的手術(shù)，從上述的研究結(jié)果等來看,，對于在黏膜下層的小NET G1病變中的脈管浸潤陽性,，可以不追加手術(shù)隨訪觀察，另一方面,，在現(xiàn)階段,，在不進行手術(shù)的隨訪觀察中發(fā)生復(fù)發(fā)時，也有可能沒有有效的根治療法,，這一點必須理解,。關(guān)于NET G2病變的脈管浸潤陽性病例，不存在內(nèi)鏡治療后無治療隨訪觀察的病例的匯總數(shù)據(jù),，目前,，無治療隨訪觀察這一選擇是很困難的，推薦追加手術(shù),。

(3)切緣的評價

對應(yīng)內(nèi)鏡治療后的病理評價中,，切緣評價包括垂直和側(cè)切緣。關(guān)于切緣,，如前所述,，使用改良EMR等以切緣陰性切除病變是最重要的，實際上,，幾乎所有的病例都可以切緣陰性進行切除,。但是，即便如此,，在一部分病例中也有可能產(chǎn)生切緣陽性或者不能判定的病例,。另外，在直腸NET上進行了息肉切除和以往EMR的結(jié)果,，也有成為切緣陽性而需要處理的情況,。對切緣陽性病例的處理方法，可以考慮追加外科切除,、追加內(nèi)鏡切除,、隨訪觀察這3種,。韓國的多中心對切緣陽性病例或不能判定病例的對應(yīng)的研究，即使通過對切緣陽性或不能判定的病例無治療的隨訪觀察,，長期預(yù)后良好[58]。但是,，即使說“切緣陽性不能判定”,，切緣陽性的程度如何，垂直和側(cè)切緣等各種各樣的狀況混合在一起,，很難判定全部隨訪觀察就可以了,。如果參考早期癌，特別是對垂直陽性病例的處理需要注意,。另一方面,，考慮到追加外科切除的創(chuàng)傷大，對垂直切緣陽性或者不能判定的病例全部進行手術(shù)的可能性很高,。因此,，作為一種處理方案，對于垂直陽性或不能判定的病例,，可以考慮對內(nèi)鏡切除后部位的瘢痕進行追加的內(nèi)鏡切除,，在切除足夠數(shù)量的標本的基礎(chǔ)上進行病理評價，確認是否有腫瘤殘留的方法,。追加內(nèi)鏡切除的結(jié)果,，沒有腫瘤的殘留，或者在黏膜下層只有極少量,，并且其他轉(zhuǎn)移危險因素沒有問題的情況下,，不進行追加手術(shù)就進行隨訪觀察，但是,，如果存在體積比較大的殘留腫瘤,，即使是追加的內(nèi)鏡切除，也不能進行切緣陰性的切除等情況下,，可以進行追加手術(shù),。此時，作為追加內(nèi)鏡切除的方法,，如前所述,，以ESMRL為原則，只在不可能的情況下使用ESD比較好,。根據(jù)作者等人的經(jīng)驗,，在這種情況下進行追加內(nèi)鏡切除時，大部分情況下在病理學(xué)上沒有發(fā)現(xiàn)腫瘤殘留,，即使用肉眼看不清楚殘留,，在進行追加內(nèi)鏡切除時，也存在病理學(xué)上確認了少量殘留的情況(圖4)。這種進行追加內(nèi)鏡治療的方法作為臨床處理方法被期待,，但是關(guān)于其有效性的證據(jù)還很缺乏,，今后有必要進行進一步的研究。

(4)關(guān)于監(jiān)測方法

根據(jù)第一版指南,，內(nèi)鏡治療后的監(jiān)測,，推薦每12個月進行內(nèi)鏡、CT監(jiān)測[59],之后,，在第2版指南中,，沒有明確記載具體的監(jiān)測方法、頻率[16],。另一方面,，其他指南指出不需要沒有轉(zhuǎn)移的1cm以下的黏膜下層的內(nèi)鏡切除NET病例進行監(jiān)測[17~19]。

關(guān)于在內(nèi)鏡切除切緣陰性的病例,，在病理評價中沒有轉(zhuǎn)移相關(guān)因素的情況下,，我們認為沒有必要進行頻率高的監(jiān)測檢查。但是,，另一方面,，考慮到關(guān)于大腸NET還有很多未闡明的情況，可以認為定期進行監(jiān)視的優(yōu)點是充分的,。因此,，我們認為，在治療后的最初,，以2-3年一次為標準,，以內(nèi)鏡為主，根據(jù)需要,，使用CT,、腹部超聲檢查等進行監(jiān)測。對于內(nèi)鏡切除后,，雖然脈管浸潤陽性,，但進行無治療的隨訪觀察的情況，與此相比,，可以判斷需要更加慎重的監(jiān)視,。雖然沒有固定的監(jiān)測程序，但是現(xiàn)在,，我們認為,，最好是更慎重地每半年~1年進行一次使用內(nèi)鏡和CT檢查等的監(jiān)測。也考慮到監(jiān)視檢查的患者負擔(dān),，腹部超聲檢查和直腸鏡也可以適當(dāng)應(yīng)用,。

今后,，隨著各種直腸NET病例的長期預(yù)后數(shù)據(jù)的明確，除了追加治療的必要性的討論之外,，希望監(jiān)測程序也有望得到明確,。

結(jié)語

本文概述了對直腸NET的內(nèi)鏡診斷與治療、治療后的處理,。在內(nèi)鏡診斷,、治療，甚至治療后的病理學(xué)評價方面有了各種各樣的進步,，另一方面，適用于內(nèi)鏡治療,，內(nèi)鏡治療后的追加手術(shù),，監(jiān)測方法等沒有達成共識的項目也不在少數(shù)。在為患者提供最好的診療的基礎(chǔ)上,，希望能夠盡快就這些項目達成共識,。為此，有必要進一步的研究,。

（完）

（參考文獻略,，僅供學(xué)習(xí)之用，如有侵權(quán),，請聯(lián)系刪除）