9月6日,，2018醫(yī)學事務領導人高峰論壇與CMAC2018——“洞見醫(yī)學,，數(shù)贏未來 - 第三屆中華醫(yī)學事務年會”之國內藥企專場相繼在上海召開，超過600位同仁圍繞大數(shù)據(jù)環(huán)境下的真實世界研究（RWS）,、上市后臨床研究,、數(shù)據(jù)驅動循證之源等議題做了深入探討，并共同見證了《真實世界研究實踐專家共識》的發(fā)布,。

RWS實踐版指南及共識發(fā)布,，助力臨床證據(jù)質量提升
近年來，RWS日益受到監(jiān)管部門和臨床醫(yī)生的廣泛關注,，特別是在由吳階平醫(yī)學基金會腫瘤醫(yī)學部主委吳一龍教授牽頭撰寫的《真實世界研究指南》發(fā)布后,，這一研究理念獲得了廣泛認可與共識，愈來愈多的被運用于臨床醫(yī)療決策領域,。
然而目前業(yè)界對于RWS的認識和理解還存在一定程度的誤區(qū),，這些問題導致RWS證據(jù)的錯誤使用，讓過度依賴真實世界證據(jù)和錯誤忽略真實世界證據(jù)并存,。要解決這些問題,，就需要清晰地認識和正確理解真實世界研究的實質,。
《真實世界研究實踐專家共識》于9月6日在上海發(fā)布
基于這種情況，第三屆中華醫(yī)學事務年會(CMAC)9月上海專場組委會在大量實踐調研的基礎上,，發(fā)布了《真實世界研究實踐專家共識》,，從國內外RWS現(xiàn)狀等基本問題談起，探索了RWS目前存在的誤區(qū),、流程,、應用場景等問題。希望通過開展RWS,，將我國真實世界條件下獲取到的海量醫(yī)療數(shù)據(jù)形成真實世界證據(jù),，讓高質量的真實世界證據(jù)成為最佳臨床證據(jù)，解決我國臨床證據(jù)不足的現(xiàn)狀,，提升國際學術地位,。


一、國內外真實世界研究現(xiàn)狀
1. 國內利用真實世界證據(jù)開展的研究與探索
通過關鍵詞“真實世界證據(jù)”,、“真實世界研究”等關鍵詞檢索知網(wǎng)全網(wǎng)數(shù)據(jù)庫,，根據(jù)摘要信息初步篩選2008-2017 年近十年發(fā)表的144 篇文獻，根據(jù)文章內容深入分析后,，最終納入75 篇文獻,。根據(jù)文獻發(fā)表的時間以及文獻主題內容進行統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)我國真實世界研究應用主要集中在中醫(yī)藥領域,，包括中醫(yī)藥臨床研究,、中藥上市后再評價、中藥臨床用藥與實效分析,、患者臨床特征分析等多個方面,，真實世界研究理論與方法研究、倫理討論,、真實世界研究決策應用等方面的研究探索相對較少[1]（見圖1）,。

2. 國內外對比分析
我國目前對真實世界證據(jù)沒有明確界定，監(jiān)管機構尚未認識到真實世界證據(jù)的重要性,。我國真實世界證據(jù)理論和基礎原理方面的研究較為薄弱,，與歐美等發(fā)達國家存在一定差距，國外在理論研究的基礎上,，開始推進真實世界研究在科學決策中的應用發(fā)展,，開發(fā)了真實世界證據(jù)的標準研究方法等。在真實世界證據(jù)發(fā)展與應用層面主要體現(xiàn)在：1）提高真實世界證據(jù)與醫(yī)療信息化的聯(lián)動發(fā)展,，將這種發(fā)展上升到國家立法層面,，在醫(yī)藥信息化的背景下進一步開發(fā)真實世界證據(jù)的使用價值；2）利用真實世界證據(jù)作為衛(wèi)生及藥監(jiān)部門的監(jiān)管決策依據(jù),，用于醫(yī)藥產(chǎn)品監(jiān)管與決策的科學性,、合理性,，促進其科學合理地輔助決策，進一步擴展真實世界證據(jù)的使用范圍,，促進監(jiān)管
部門主動監(jiān)管模式的建立,；3）借鑒國外經(jīng)驗，推動制定配套的標準與應用指南,。
二,、RWD、RWS 及RWE 的概念及其關系
1. 真實世界數(shù)據(jù)（real world data,，RWD）真實世界數(shù)據(jù)是指從傳統(tǒng)臨床試驗以外,，定期從不同來源收集的患者健康狀態(tài)和/ 或提供的保健服務相關的數(shù)據(jù)。真實世界數(shù)據(jù)來源非常廣泛,，其既可以是研究數(shù)據(jù),，即以特定目的開展的觀察性研究數(shù)據(jù)，以及基于真實醫(yī)療條件開展的干預性研究的數(shù)據(jù),；也可是非研究數(shù)據(jù)[2]（見表 1）

2. 真實世界數(shù)據(jù),、真實世界研究與真實世界證據(jù)
真實世界證據(jù) (real world evidence，RWE) 是源于在特定研究背景下對真實世界數(shù)據(jù)的進一步匯總分析,，獲得能夠證明醫(yī)藥產(chǎn)品安全性或有效性的證據(jù)，而這一研究過程稱為真實世界研究(real world study,，RWS),。
FDA 強調無論前瞻性或回顧性收集的RWD 轉換為RWE，均需要良好的研究設計和研究方案及分析計劃,，三者之間的關系[3] 見圖2

三,、真實世界研究目前存在誤區(qū)
1. 真實世界研究與傳統(tǒng)臨床試驗
傳統(tǒng)臨床試驗的核心是隨機化對照試驗設計，即將受試個體進行試驗組和對照組的隨機分配,，以避免個體差異對試驗的影響,，然后對受試樣本進行特定的試驗干預以獲取臨床試驗證據(jù)； “真實世界研究”涉及到干預性研究和觀察性研究兩種類型,，多數(shù)情況下是觀察性研究（見圖2）,；“真實世界證據(jù)”并非要去取代傳統(tǒng)的臨床試驗證據(jù)在藥物評審中的地位，而是提供一種新的補充證據(jù),，二者的比較見圖3 及表2,。


2. 真實世界研究= 觀察性研究
真實世界研究有時會被簡單的理解為觀察性研究，這種認識并不全面,，從本質上講,，研究問題決定了研究設計，研究設計決定數(shù)據(jù)獲取方式和過程,。盡管真實世界數(shù)據(jù)來自于真實條件下的數(shù)據(jù),，這不代表研究設計只能基于觀察性研究,。
3. 真實世界數(shù)據(jù)都是醫(yī)療大數(shù)據(jù)
醫(yī)學領域的大數(shù)據(jù)（big data in medicine）涵蓋范圍廣泛，尚缺乏統(tǒng)一和公認的大數(shù)據(jù)分類系統(tǒng),，根據(jù)數(shù)據(jù)收集內容的差異,，可分為：①常規(guī)醫(yī)療數(shù)據(jù)，包括個人健康和醫(yī)療數(shù)據(jù)（如人口社會學特征,、診斷,、實驗室檢查、影像學檢查,、醫(yī)囑,、手術、成本數(shù)據(jù)等）,，即我們通常所指的醫(yī)療大數(shù)據(jù)（healthcarebig data）,，其典型實例包括醫(yī)院電子病歷庫（EMR）等；②在部分或全部收集常規(guī)醫(yī)療數(shù)據(jù)的基礎上,，根據(jù)特定研究目的收集生物標本檢測的檢測數(shù)據(jù)（如基因組學,、蛋白組學、代謝組學檢測等）[2],。從本質上講,，醫(yī)療大數(shù)據(jù)滿足真實世界數(shù)據(jù)的所有特征，屬于真實世界數(shù)據(jù),。但真實世界數(shù)據(jù)涵蓋的范疇顯然比醫(yī)療大數(shù)據(jù)更廣,。其中一個核心要素是：真實世界數(shù)據(jù)并不一定要求數(shù)據(jù)達到海量，也不一定強調數(shù)據(jù)的多樣性等,。
4. 真實世界研究屬于低級別研究證據(jù)
我們處在循證實踐與決策的時代,，研究證據(jù)是提高臨床和醫(yī)療決策效率的核心基礎。真實世界研究的結果用于臨床和醫(yī)療決策時被稱為真實世界證據(jù),。一部分人認為,，真實世界缺少嚴格的方法學控制，研究結果存在較大偏倚,，故完全忽略真實世界證據(jù),。實際上，這種理解是片面的,，循證醫(yī)學最佳研究證據(jù)不一定都來自于RCT（隨機對照試驗）,。首先，針對不同的臨床醫(yī)療具體問題,，最佳研究證據(jù)可能存在差異,，最佳證據(jù)的判斷首先要區(qū)分臨床研究問題，針對不同研究問題，最佳證據(jù)來源可有不同,。其次,，即便針對同一研究問題，研究設計不完全代表證據(jù)的強弱,。
四,、真實世界研究流程
真實世界研究遵循臨床研究的基本準則和規(guī)范，真實世界研究環(huán)境和數(shù)據(jù)來源越復雜,，研究設計,、數(shù)據(jù)處理和分析技術越復雜，真實世界研究流程見圖4

注：
1. 臨床問題
臨床問題可分為背景問題（background question）和前景問題（foreground question）,，背景問題是關于疾病的一般知識性問題,，如“什么是腎病綜合征”，“肝硬化治療藥物有哪些”等,，前景問題是醫(yī)生在診斷和治療患者的過程中遇到的實際問題,，如“結核性心包炎是否需要糖皮質激素治療？”等,，前景問題是循證臨床實踐中的主要問題,，主要分為病因、診斷,、治療和不良反應4 類問題,。
2. 循證“PICO”原則
在遇到臨床問題時，要根據(jù)“PICO”原則將問題翻譯成可檢索可回答的問題（分解后的PICO 常作為檢索時的關鍵詞）,。
P（patient/population）：患者的臨床特征,；
I（intervention or exposure）：關注的處理措施或暴露因素；
C（comparison）：對照措施,，如果是診斷性研究，通常為“金標準”,；
O（outcome）：關注的結局指標
3. 舉例：
3.1 臨床問題：結核性心包炎患者是否需要用糖皮質激素治療,？
3.2 PICO 原則：
P- 成人結核性心包炎患者
I- 抗癆+ 糖皮質激素治療
C- 單純抗癆
O- 死亡
3.3 可回答的問題：糖皮質激素能否降低成人結核性心包炎患者的死亡風險？
五,、真實世界研究的基本設計
1. 真實世界研究常見類型
FDA 強調：真實世界證據(jù)= 真實可靠的數(shù)據(jù)+ 嚴格的研究設計+ 正確統(tǒng)計分析,，真實世界研究常見類型，具體見圖5

RWS 包括試驗性研究設計和觀察性研究設計兩種類型,，試驗性研究設計包括實效性隨機對照試驗,、整群隨機對照試驗、適應性臨床試驗等,；RWS 多數(shù)情況下是觀察性研究,，如新藥上市以后考察其治療效果和安全性的Ⅳ期臨床試驗，或者針對人群的前瞻性調查研究等。觀察性RWS 根據(jù)原始數(shù)據(jù)是否基于特定研究目的分為兩類: 一類是基于具體的研究假設收集數(shù)據(jù)開展研究,，如患者登記研究,，第二類是在已有的數(shù)據(jù)庫基礎上（如醫(yī)院電子病歷數(shù)據(jù)、醫(yī)保理賠數(shù)據(jù)庫,、民政部門和公共衛(wèi)生部門的出生/ 死亡登記,、公共衛(wèi)生調查和公共健康監(jiān)測數(shù)據(jù)等）設定研究假設，然后利用數(shù)據(jù)庫已有數(shù)據(jù)開展研究[4],。觀察性設計包括橫斷面研究,、隊列研究（前瞻性、回顧性或雙向設計）,、病例- 對照研究及其衍生設計（如巢式病例- 對照,、病例- 隊列研究）等常用的設計類型。此外,，一些更新的設計（如續(xù)斷性時間序列）[5] 也被用于觀察性真實世界研究,。
2. 前瞻性研究舉例——患者登記研究
登記研究（registry study），又稱患者登記研究,，是以臨床治療或衛(wèi)生政策制定為研究目的,，采用觀察性研究方法來收集一致性數(shù)據(jù)的組織系統(tǒng)，用于評估某種疾病,、狀態(tài)或者暴露人群的特定結局[4],。
2.1根據(jù)研究對象不同，患者登記研究大致可分為3類（表3）

2.2 患者登記研究的主要應用
2.2.1 流行病學特征和病因研究 通過開展特定疾病人群的登記研究了解疾病情況和分布特征,，如我國開展的國家腫瘤登記,、國家血友病登記等；患者登記也是病因研究的重要工具,，尤其是對生活行為習慣,、環(huán)境因素等患者自報變量與結局的相關性研究。
2.2.2 治療相關問題 患者登記研究在治療領域的應用主要集中于以下幾個方面：治療方式和模式調查,，尤其是對于干預復雜的疾病[20],；治療依從性和相關影響因素；現(xiàn)有診療過程中未滿足的需求調查,；實際療效和比較效果分析,；對納入人群的限制較少、可能存在多種合并癥和合并用藥情況,；治療安全性及其影響因素分析,；治療異質性分析等。
2.2.3 預后與預測問題 可探索疾病發(fā)展的相關預后因素,，也可基于多種預后因素建立風險預測模型,。我國在多個領域開展了基于預后問題的患者登記研究，如急性中風患者預后研究、急性冠脈事件預后研究,、乙肝孕婦預后研究等,。
2.2.4 醫(yī)療政策問題 一方面可開展與醫(yī)療費用和成本相
關的衛(wèi)生/ 藥物經(jīng)濟學研究，患者登記可獲得患者完整診療過程和轉歸結局,，又可獲得相關費用信息,。另一方面，開展臨床醫(yī)療質量評價,，特別是在干預復雜,、目標結局多元化的情況下，多來源和多維度的信息可全面評價某項醫(yī)療政策對醫(yī)療質量的影響,。
2.2.5 特殊考慮 臨床試驗不符合倫理要求而無法實施的情況采用患者登記研究,，如少數(shù)醫(yī)療器械的臨床研究與評價中，由于無法設立相關對照,，而采用器械登記研究方式,。此外，罕見病治療也是基于注冊登記開展研究,。
2.3 患者登記研究流程（圖5）

2.3.1 明確研究目的 在策劃研究時,，首先需要明確擬解決的科學問題，是一個問題還是多個問題,，多個問題還需明確主要問題和次要問題,。同時評估這些研究問題能被回答的可行性。
2.3.2 數(shù)據(jù)庫構建流程（圖6）
構建患者登記數(shù)據(jù)庫是開展患者登記的核心內容,，涉及兩個重要方面,，即人和數(shù)據(jù)（圖6）

2.3.2.1 研究對象的招募與管理
（1）確定目標人群 目標人群大致有以下3 類：①診斷為特定疾病、出現(xiàn)特定結局或具備某種狀態(tài)的人群,；②涉及某種具體暴露的人群,，這里的“暴露” 是廣義的概念，包括服藥,、使用醫(yī)療器械,、診療流程或者其它醫(yī)療衛(wèi)生服務；③參與某種疾病管理方案,、質量控制措施或者評估計劃的人群。在確定了患者類型后,，需要進一步明確患者的分布和范圍,，以及明確的納入標準。
（2）如何招募目標患者 ①招募個體患者,，如招募被診斷為某種罕見疾病的個體,；②招募醫(yī)生，即在該醫(yī)生處就診的所有目標個體都被納入研究；③招募醫(yī)院,，即在該醫(yī)院就診的所有目標個體都被納入研究,，最終目的是為了獲得偏倚較小的代表性人群。連續(xù)性納入是常用的入組方法,，可減少選擇偏倚,。
（3）樣本量計算 對于患者登記而言，根據(jù)研究目的不同,，不一定需要進行樣本量的估算,，在有明確的研究目的且需要樣本量計算時，登記樣本量計算主要考慮主要結局指標,、登記的時間安排,、臨床效應的大小、研究設計,、擬分析的數(shù)據(jù)結構和預算影響,。
（4）患者的隨訪和維持 如何進行登記的隨訪和維持是保障研究質量的關鍵，常用的隨訪方法有多種,，如電話隨訪,、網(wǎng)絡隨訪等。為減少失訪發(fā)生,，在常見的隨訪方法上可能還需要采用多種技巧提高患者在隨訪期間的應答率,。如對研究人員定期開展培訓會，加強項目進展的溝通和宣傳,；對參與研究的各個研究地點或者醫(yī)生開展定期數(shù)據(jù)質量評價和反饋,；采用專門調查人員協(xié)助臨床醫(yī)生追蹤患者；共享數(shù)據(jù)資源,，提高研究人員的積極性等,。
2.3.2.2 數(shù)據(jù)的收集與管理
建立高質量的患者登記數(shù)據(jù)庫需要嚴格的數(shù)據(jù)收集和管理流程，見圖7

（1）制作病例報告表（case report form,，CRF） 制作CRF 是臨床研究的重要內容,，首先應根據(jù)研究目的篩選數(shù)據(jù)要素，常見的數(shù)據(jù)要素包括：研究對象聯(lián)系信息,、納入標準,、疾病史、環(huán)境暴露,、人口社會學特征,、醫(yī)療服務提供者特征、經(jīng)濟學信息,、主要結局指標,、次要結局指標等,。對于數(shù)據(jù)要素的選擇除了研究對象聯(lián)系信息、納入標準等必要項目外,，主要應平衡研究目標和資源,。在資源有限的情況下，CRF 過于冗繁,，如隨訪次數(shù)過多或者隨訪期過長,，都可能導致明顯的數(shù)據(jù)缺失和研究對象拒答，降低數(shù)據(jù)收集的質量,。
（2）制定標準化數(shù)據(jù)收集手冊至少應包含以下內容：研究計劃書,、患者納入排除標準、數(shù)據(jù)收集工具,、數(shù)據(jù)要素的定義和規(guī)則,、患者識別號的產(chǎn)生和分配規(guī)則、重復記錄的預防和處理,、CRF 使用者手冊等,。
（3）倫理審批 雖然患者登記研究沒有人為干預患者接受何種醫(yī)療措施，但仍需將研究方案提交當?shù)貍惱韺彶槲瘑T會（institutional review board,，IRB）接受審查和批準,。對于多中心研究，建議在各中心均提交方案至當?shù)貍惱韺彶槲瘑T會以供審查,；對于無倫理委員會的單位,，一般可由項目負責單位完成倫理審查。由于需要前瞻性收集患者數(shù)據(jù),，患者登記研究需研究對象簽署患者知情同意書,，說明此次調查的數(shù)據(jù)和從其他來源獲得的供研究使用的患者數(shù)據(jù)等相關內容。同時應特別注意隱藏患者個人信息,，采取措施保障患者隱私和數(shù)據(jù)安全,。
（4）數(shù)據(jù)來源及收集/ 提取方法
①數(shù)據(jù)來源及收集 根據(jù)研究目的和計劃，數(shù)據(jù)來源可分為主要數(shù)據(jù)和次要數(shù)據(jù),。前者主要是指與登記目的直接相關的數(shù)據(jù),，需要通過事先制定標準化數(shù)據(jù)收集方法主動性收集。后者主要指與登記主要目的以外另需收集的數(shù)據(jù),，可通過整合已有數(shù)據(jù)庫獲得,，如 HIS/EMR 數(shù)據(jù)庫、醫(yī)保數(shù)據(jù)庫,、人口出生/ 死亡登記等,。根據(jù)數(shù)據(jù)收集對象的不同，數(shù)據(jù)來源也可分為：需要向患者主動收集的新數(shù)據(jù),；臨床醫(yī)生或病歷系統(tǒng)中新的或已存在的數(shù)據(jù),；醫(yī)療輔助系統(tǒng)中存在的其他數(shù)據(jù)，如實驗室檢查,。第一種屬于患者自報數(shù)據(jù),，后兩種屬于醫(yī)生或醫(yī)院報告數(shù)據(jù)。一般情況,，患者自報數(shù)據(jù)需要主動性收集,，醫(yī)生或者醫(yī)院報告數(shù)據(jù)可來自已有的醫(yī)院管理數(shù)據(jù)庫。
②數(shù)據(jù)提取 由于患者登記的部分數(shù)據(jù)可能來自已有的數(shù)據(jù)庫,，所以需要將部分數(shù)據(jù)從各種管理檔案或者數(shù)據(jù)庫中提取出來,。數(shù)據(jù)提取與回顧性觀察性研究類似，需要明確指標定義,、規(guī)范化培訓調查員,、標準化的數(shù)據(jù)提取工具、采用重復錄入的方式報告數(shù)據(jù)提取的準確率,。從紙質病歷或者EMR 系統(tǒng)中提取數(shù)據(jù)是常見的提取方式,，然后將數(shù)據(jù)轉化成登記所需格式，再上傳到登記數(shù)據(jù)庫,。
（5）數(shù)據(jù)錄入 多種數(shù)據(jù)錄入方式可供選擇,，包括紙質CRF 填寫后再錄入登記數(shù)據(jù)庫、電子 CRF 直接錄入,、移動客服端（如微信,、app）錄入、語音錄入,、掃描錄入等,。不同錄入方式的選擇主要取決于數(shù)據(jù)要素的數(shù)量、參與的研究單位數(shù),、研究單位的分布,、登記的研究時間跨度、隨訪頻率等因素,，雙錄入和報告錄入一致率是保障數(shù)據(jù)錄入質量的有效手段,。
（6）數(shù)據(jù)清理和儲存 數(shù)據(jù)清理是對數(shù)據(jù)核查和糾錯過程。首先應提前制作數(shù)據(jù)清理手冊,，包括需要清理的變量,、預設的邏輯問題、數(shù)據(jù)的參考值范圍等,；其次,，在數(shù)據(jù)錄入時基于數(shù)據(jù)錄入系統(tǒng)開展第一次自動數(shù)據(jù)清理，然后再對獲
得數(shù)據(jù)進行人工數(shù)據(jù)清理,；對可疑的問題生成數(shù)據(jù)質疑報告,，返回數(shù)據(jù)收集單位進行核實和更正,；最后進行數(shù)據(jù)編碼，并儲存數(shù)據(jù),。
3. 基于現(xiàn)存數(shù)據(jù)庫的研究（回顧性研究）
基于現(xiàn)存數(shù)據(jù)庫（Existing database）開展研究：臨床,、管理或其他研究建立的數(shù)據(jù)庫，如：電子病例數(shù)據(jù)庫,、醫(yī)療保險索賠數(shù)據(jù),、自動上報系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫、健康調查數(shù)據(jù)庫,、死亡和出生記錄數(shù)據(jù)庫,、人口普查數(shù)據(jù)庫?；仡櫺詳?shù)據(jù)庫的特點：（1）非研究數(shù)據(jù)庫,，用于研究面臨諸多挑戰(zhàn)（數(shù)據(jù)庫的共享、數(shù)據(jù)庫質量,、不同數(shù)據(jù)庫能提供的可用信息）,；（2）研究假設基于已有數(shù)據(jù)，需考慮能解決的臨床問題,；（3）具備醫(yī)療大數(shù)據(jù)的特征,，核心是如何挖掘和清理。

4. 其它常見研究設計應用類型
沒有任何一種設計一定優(yōu)于其他設計,，每種設計都有優(yōu)勢和不足,。沒有任何一種研究設計能回答所有的研究問題，相同的研究問題可以采用不同的設計來解決,。核心問題是,，研究設計的選擇首先要基于研究問題，針對該問題,，何種最佳的研究設計能更準確和精確地回答該科學問題,。此外，研究數(shù)據(jù)的可得性,、難度,、質量，研究資源的多少,，研究者的經(jīng)驗也在很大程度上影響了研究設計,，常見研究類型對應的臨床應用場景及優(yōu)劣勢比較如下，供參考,。
4.1 橫斷面研究

4.2 病例對照研究

4.3 隊列研究

六,、真實世界研究偏倚
1. 偏倚的產(chǎn)生及解決
偏倚是指在流行病學研究的設計、實施和分析階段,，由于設計者,、操作者的人為因素,，在選擇觀察對象、收集資料,、處理數(shù)據(jù),、分析資料或解釋結果時產(chǎn)生的各種系統(tǒng)誤差。偏倚的類型主要包括選擇偏倚,、信息偏倚和混雜偏倚三類[6]。
選擇偏倚是在對樣本進行研究時,，入選的研究對象不能代表總體導致了研究結果與真實值之間有差別,。主要發(fā)生在研究的設計階段，亦可發(fā)生在資料收集階段,，在描述性,、分析性和實驗性方法都可能發(fā)生，尤以病例對照研究,、臨床試驗和橫斷面研究更常見,。選擇偏倚主要包括了入院率偏倚、現(xiàn)患病例偏倚,、檢出信號偏倚,、無應答偏倚等?？刂七x擇偏倚的方法很多,，可以采取隨機抽樣的方法，分組比較用隨機分組的方法,，采用多種對照,，提高應答率，減少失訪等,。
信息偏倚是指在流行病學調查的信息收集整理過程中,，由于測量、診斷,、詢問或抄錄過程中出現(xiàn)的系統(tǒng)誤差,。信息偏倚主要發(fā)生在資料收集階段，亦可發(fā)生在研究設計和資料整理分析階段,。主要包括回憶偏倚,、暴露懷疑偏倚、診斷偏倚,、報告偏倚等,。控制信息偏倚的方法主要包括：研究設計階段明確各個研究因素的定義,；采用“盲法”搜集資料,；對資料收集者進行統(tǒng)一培訓,；測量工具校準等。
混雜偏倚是指在研究某暴露因素與疾病之間的關聯(lián)時,，由于一個或多個既與疾病有制約關系,，又與所研究暴露因素密切相關的外來因素的影響，掩蓋或夸大了所研究暴露因素與疾病的聯(lián)系,。引起混雜偏倚的因素成為混雜因子,，混雜偏倚在分析性研究、實驗性研究中均可發(fā)生,，但在分析性研究中尤為多見,，并可發(fā)生于研究工作的各個階段。在設計階段主要的控制方式包括嚴格限制研究對象的選擇條件,、匹配,、隨機分組。在資料分析階段主要采取分層分析或多因素分析等方法,。
偏倚存在于流行病學研究的各個階段,，如何正確認識偏倚，是科學研究不可或缺的一部分,。
2. 混雜和偏倚解決的方法
傳統(tǒng)方法：研究設計階段限制和配對,，數(shù)據(jù)分析階段，分層和多元回歸分析方法,。
新方法：模擬隨機化,，傾向評分法，針對已知混雜因素,；工具變量分析,，可控制已知和未知、能測量和不能測量的混雜因素,。
2.1 如何實現(xiàn)傾向評分法
2.1.1 基本原理 傾向評分法是將所有混雜因素或協(xié)變量綜合成一個變量,。主要用來均衡處理組和對照組間的協(xié)變量分布，用于將非隨機研究中混雜因素變成接近隨機化均衡處理,，從而達到減少偏倚的目的,。常用的傾向評價法包括傾向評分匹配法、傾向評分分層法,、傾向評分協(xié)變量調整法和傾向評分加權法,，傾向評分匹配法將對照組與處理組中傾向評分值相同或相近的個體進行匹配，最常用的是1:1 最鄰近匹配方法,，會犧牲一定數(shù)量病例,；傾向評分分層法是將兩組傾向評分值先排序再等分為若干層（一般5-10 層），每一層內對兩組的協(xié)變量和傾向評分分布進行均衡性分析；傾向評分恢復調整法是將傾向評分或分層的賦值作為協(xié)變量直接引入模型中分析,；傾向評分加權法是當兩組研究對象的構成比不同時,，采用標準化法原理將所得的傾向評分進行加權，來達到使各混雜因素在各比較組中分布一致的目的,。
2.1.2 實現(xiàn)方法 在實際工作中,，傾向評分法需要在統(tǒng)計軟件中實現(xiàn)。常用的統(tǒng)計軟件SAS,、SPSS,、STATA 均可進行傾向評分分析。由于目前的統(tǒng)計軟件中沒有固定的模塊進行匹配的過程,，需要在這些軟件中編制宏程序來實現(xiàn),。采用某一模型估計傾向性評分值，如Logistic 回歸,，Probit 回歸、數(shù)據(jù)挖掘中的神經(jīng)網(wǎng)絡,、支持向量機,、分類與回歸樹、Boosting 算法等,。各種方法各有利弊,，具體選擇時還需根據(jù)研究數(shù)據(jù)、研究目的以及所擁有的技術條件等具體情況而定,，其中Logistic 回歸最常用,。
2.1.3 局限性 較大依賴于選擇的協(xié)變量是否合適，不僅僅僅依據(jù)有無統(tǒng)計學差別來確定,，更重要的是要結合專業(yè)知識進行判斷,，查閱既往文獻及咨詢相關專家；需要相對大樣本量（如：配對）,；不能校正未知混雜因素,；方法選擇缺乏金標準。
2.2 好的比較效益研究準則（good research forcomparative effectiveness,，GRACE）指導醫(yī)務人員,、研究人員、讀者和雜志編輯設計和評價觀察性比較效果研究的質量,，適用于新收集數(shù)據(jù)和/ 或現(xiàn)存數(shù)據(jù)的觀察性研究,，適用于藥物、醫(yī)療器械,、流程和復雜的臨床決策的觀察性研究,；共11 個條目，評價研究設計和分析時涉及的數(shù)據(jù)（6 條）和方法（5 條）；經(jīng)過嚴格的信度和效度驗證,，有很強的敏感性和特異性,，適用于篩選高質量的觀察性比較效果研究。
七,、真實世界研究的應用場景
真實世界證據(jù)能夠為產(chǎn)品全生命周期評價決策提供證據(jù)基礎,，歐美等發(fā)達國家目前廣泛開展相關應用研究與立法，美國正穩(wěn)健開發(fā)真實世界證據(jù)用于監(jiān)管決策相關政策體系,，歐盟將真實世界證據(jù)發(fā)展與大數(shù)據(jù)緊密結合在一起,。
1. 產(chǎn)品全生命周期開發(fā)與監(jiān)測
RWE 貫穿藥物研發(fā)初期到上市的各個階段[1]。在產(chǎn)品開發(fā)階段 ( 藥物研發(fā)早期),，主要目的是深入了解市場,，正確定位市場環(huán)境。這個階段開展RWS 可以了解藥物相關治療領域的疾病負擔和未滿足的需求,，進行市場前景挖掘,，如從RWD 數(shù)據(jù)庫中了解該疾病的患者分布情況及治療情況、已有治療產(chǎn)品信息,。在上市申請階段和審評階段,，RWE 有助于藥品安全性風險的識別，如制定風險管理計劃,、藥物警戒計劃,、風險管理最小化計劃等。一旦醫(yī)藥產(chǎn)品獲批上市后,，監(jiān)管機構會持續(xù)監(jiān)測真實世界患者使用情況,，以持續(xù)判斷藥械的風險效益情況，在這個階段,，可通過大范圍收集患者使用情況,，開展真實世界中安全性及有效性監(jiān)測，對產(chǎn)品進行生命周期管理,，利用真實世界數(shù)據(jù)開展衛(wèi)生經(jīng)濟學評價,，評估產(chǎn)品真實健康結果[7]，見圖10,。

2. 臨床醫(yī)學真實世界研究施行
RWS 對臨床問題的研究,，即運用流行病學研究方法，在真實無偏倚或偏倚較少的人群中,，對某種或某些干預措施( 包括病因,、診斷、治療,、預后及臨床預測等) 的實際應用情況進行研究,。病因研究主要是研究危險因素與疾病之間的關系,，并研究引起人體發(fā)病的機制，如研究幽門螺桿菌感染與十二指腸潰瘍的關系,。診斷研究主要是研究某類新方法對特定疾病診斷的準確度研究,，以判斷新診斷方法的臨床價值。治療性研究主要是研究某類治療方案對特定疾病的療效及副作用研究,。主要包括兩方面：①治療方案對特定疾病的療效研究,；②治療方案的不良反應研究。預后研究是對疾病發(fā)展的不同結局的可能性的預測以及與影響其預后的因素研究,，主要包含三大類：①對疾病的預后狀況進行客觀描述,；②對影響預后的因素進行研究；③對健康相關生活質量的研究,。臨床預測研究則是尋找出最佳的對疾病診斷或疾病轉歸的預測指標或癥狀等,，主要包括診斷預測研究和預后預測研究。除上述研究外,，RWS 也會涉及藥物經(jīng)濟學研究等其它研究類型[8],。
八、總結
真實世界研究日益受到監(jiān)管部門和臨床醫(yī)生的廣泛關注,，真實世界研究作為一種研究理念,，提出至今，日益得到認可與共識,，并逐漸運用到臨床醫(yī)療決策領域。但對真實世界研究的認識和理解一直存在誤區(qū),。這些問題導致了真實世界研究證據(jù)的錯誤使用——過度的依賴真實世界證據(jù)和錯誤忽略真實世界證據(jù)并存,。要解決這些問題，需要清晰地認識和正確理解真實世界研究的實質,，希望該手冊能夠幫助研究人員快速入門并解決臨床實際問題,。
參考文獻：
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2 孫鑫, 譚婧, 唐立, 于川, 李靜, 康德英, 陳進, 李幼平: 重新認識真實世界研究. 中國循證醫(yī)學雜志 2017:126-130.
3 黃卓山, 羅艷婷, 劉金來: 真實世界研究的方法與實踐. 循證醫(yī)學 2014;14:364-368.
4 譚婧, 程亮亮, 王雯, 劉艷梅, 張桂婷, 孫鑫: 患者登記研究的策劃與患者登記數(shù)據(jù)庫構建:基于觀察性設計的真實世界研究. 中國循證醫(yī)學雜志 2017:1365-1372.
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6 任濤, 詹思延, 沈霞, 孟凡亞, 胡永華, 李立明: 流行病學研究中的偏倚與混雜. 中華流行病學雜志 2004;25:811-813.
7 Bate A, Juniper J, Lawton AM, Thwaites RM: Designing and incorporating a real world data approach to internationaldrug development and use: What the uk offers. Drug Discovery Today 2016;21:400-405.
8 中國臨床醫(yī)學真實世界研究施行規(guī)范專家委員會: 中國臨床醫(yī)學真實世界研究施行規(guī)范. 中華實驗和臨床感染病雜志( 電子版) 2017:521-525.