4月23-25日，“中國工程院2021年醫(yī)學科學前沿論壇,、第十二屆個體化醫(yī)學湘雅論壇”在廣州舉行,。本次論壇搭建了高水平的學術交流平臺，匯聚中國工程院鐘南山院士,、陳薇院士,、王紅陽院士、王軍志院士,、陳志南院士,、林東昕院士、周宏灝院士等20余位國內知名專家,。其中香港浸會大學表型組學研究中心賈偉教授,，繪云生物的創(chuàng)始人受邀參加此次論壇并發(fā)表學術演講。

聚焦個體化醫(yī)學領域的學術盛宴

隨著基礎醫(yī)學和臨床醫(yī)學的飛速發(fā)展,，以及人們對醫(yī)療需求的不斷提高,，個體化醫(yī)學已成為醫(yī)療健康領域的發(fā)展趨勢。為進一步擴大學術交流,，分享個體化醫(yī)學的最新進展,，論壇嘉賓圍繞基因組、轉錄組,、表觀組,、蛋白組、代謝組,、腸道微生物組等多組學在個體化治療領域的研究及應用進展進行深入探討,，聚焦個體化醫(yī)學當前面臨的問題,、未來十年的發(fā)展機遇，以及臨床應用的挑戰(zhàn)及對策,。

4月24日,，第四次參與此論壇的賈偉教授以《腸道菌-膽汁酸調控與消化道腫瘤》為題，與在場嘉賓們進行了智慧分享與碰撞,。

以下為賈偉教授此次演講的精彩內容：

腸道菌群-膽汁酸：消化道癌癥的幕后推手

演講伊始,，賈偉教授提出了在代謝組學領域的重要發(fā)現(xiàn)：腸道菌群結構的多樣性變化引起的膽汁酸代謝紊亂、腸道炎癥是結直腸癌和肝癌這兩大國內高發(fā)癌癥的共同發(fā)病因素,。

|結直腸癌|

賈偉教授圍繞這一發(fā)現(xiàn),，提到在結直腸癌發(fā)生、發(fā)展過程中,，腸道菌群的變化非常顯著,，部分腸道菌屬的數(shù)量顯著升高，包括具核梭桿菌（表達黏附素FadA和腫瘤細胞表面的蛋白結合,，激活下游信號通路）,、攜帶pks的大腸桿菌（誘發(fā)結腸上皮細胞的基因突變）、脆弱擬桿菌（促炎作用）和硫代謝菌（產(chǎn)生有細胞毒性的硫化氫）等,。

膽汁酸對結直腸癌則有推波助瀾的作用：腸道中的膽汁酸能夠和細胞膜結合,，釋放花生四烯酸，促進活性氧化物ROS的產(chǎn)生,，誘導DNA損傷,；膽汁酸還可以介導炎癥反應；通過一系列信號傳導,，促進腫瘤細胞增殖,，抑制腫瘤細胞凋亡。

  膽汁酸誘發(fā)結直腸癌的機制

|肝癌|

至于肝癌的情況則較為復雜,，其病因有很多種,，病毒性的甲、乙,、丙肝等,，非病毒性的脂肪肝、酒精性肝炎,、食物中毒,、藥物毒性造成的肝損傷等，在發(fā)展成為肝癌過程中都伴隨著劇烈的腸道菌群的變化,，這些變化之間雖然存在著差異,，但也有共性的表型：肝病病人的腸道通透性增加，出現(xiàn)腸滲漏,；由于腸滲漏帶來的腸道菌碎片 (革蘭氏陰性菌LPS,，革蘭氏陽性菌LTA),、腸道菌有害代謝物 (TMAO、醛類物質,、次級膽汁酸等),。

  膽汁酸誘發(fā)肝癌的機制

膽汁酸引起的肝癌也和 ROS損傷DNA、炎癥反應,、腫瘤細胞增殖和抑制凋亡有關,。賈偉教授強調,，幾乎所有的肝病都伴隨著膽汁酸在肝臟的蓄積,，這背后一個重要原因是肝臟膽汁酸核受體FXR表達和活性下降，影響FXR調控膽汁酸的合成和轉運,。

賈偉教授團隊通過STAM肝病小鼠模型,、高脂誘導的肝癌小鼠模型模擬人類肝病進展，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生LPS和膽汁酸代謝相關腸道菌顯著升高,，次級膽汁酸也顯著升高,，而消膽胺（一種不會被吸收和代謝的陰離子交換樹脂，可以吸附體內膽汁酸并排泄出體外）能有效阻斷高膽汁酸引起的肝癌,。

另外進行的1300多例臨床隊列研究數(shù)據(jù)顯示,，乙肝病人比正常對照組的血清膽汁酸水平高出許多，賈偉教授認為這不僅是肝病的結果,，很可能是肝病發(fā)展的推手,。

根據(jù)進一步觀察，可以發(fā)現(xiàn)臨床乙肝-肝纖維化病人的血清膽汁酸的水平與纖維化程度呈正相關,，其中結合型的次級膽汁酸（TDCA和GDCA）可通過激活肝臟星狀細胞中的TGR5/ERK1/2,，TRG5/p38 MAPK兩條信號通路來誘導肝纖維化。

賈偉教授總結到,，大家通常認為肝癌就是肝臟出現(xiàn)問題,，在治療上總是僅針對肝臟，但其實腸道也是肝癌發(fā)生,、發(fā)展的主要靶點,。

比如高糖高脂食物進入身體后，不是簡單地引起脂肪肝,，進而自動演變?yōu)楦窝?、肝纖維化、肝硬化到肝癌,，而是主要改變了腸道菌群的結構,，導致產(chǎn)生膽汁酸和其他肝毒性代謝物的一系列細菌發(fā)生變化。有害的代謝物濃度升高并經(jīng)過腸肝循環(huán)進入肝臟后,，一方面造成DNA損害,，另一方面激活肝星狀細胞從而推動肝纖維化,，再逐步向肝癌發(fā)展。

因此,，賈偉教授提出“肝病腸治”將是未來個體化醫(yī)學的一個新策略,。

|胃癌|

賈偉教授還對腸道菌、膽汁酸對胃癌的發(fā)生發(fā)展做了深入研究,。

因十二指腸胃反流是胃癌發(fā)生的獨立危險因素,，所以賈偉教授團隊在臨床上收集了正常人、胃反流病人以及胃癌病人的胃液,，發(fā)現(xiàn)胃反流和胃癌組的胃液中膽汁酸顯著升高,，胃液酸度下降，改變了微生態(tài),，腸道細菌通過反流進入胃液大量繁殖,，產(chǎn)LPS菌豐度顯著上升。

機制研究表明,，一些結合型的次級膽汁酸通過激活胃上皮細胞的 IL-6/JAK-STAT3 的信號通路,，促進了胃癌的發(fā)生。

演講結尾,，賈偉教授指出調節(jié)膽汁酸的合成和代謝,，調控膽汁酸代謝信號通路，是研究包括腫瘤在內的代謝性疾病治療的重要方向：