各位老師,，各位同道，大家好,！

我是美國(guó)夏威夷大學(xué)癌癥研究中心的賈偉,，從事基于代謝組學(xué)的癌癥代謝和生物學(xué)研究。那么今天呢,，我跟大家分享的主題是腸道菌與肝臟疾病,。

說(shuō)到肝臟,，大家都不陌生,。它是我們?nèi)梭w最大的一個(gè)代謝器官，承擔(dān)了我們?nèi)梭w非常重要的生物分子的生化合成和代謝,。

這些生物分子包括糖,、蛋白質(zhì)、脂質(zhì),、膽固醇等等,，那么還有一類物質(zhì)——膽汁酸也是我們肝臟合成出來(lái)的。

那么在幾十年以前,，膽汁酸一直被認(rèn)為是一類非常簡(jiǎn)單的腸道消化液,，沒(méi)有什么大的作用，就是幫我們?nèi)梭w吸收和消化來(lái)自于食物的脂肪,。

那么最近10年的研究結(jié)果讓我們非常震驚,，我們發(fā)現(xiàn)膽汁酸是一類非常非常重要的生化分子。

它不僅僅能夠幫助我們消化和吸收來(lái)自于食物的脂肪,，還可以調(diào)控脂肪代謝,，還可以調(diào)控我們的糖代謝,，調(diào)控藥物代謝，還可以調(diào)控很多很多生物分子的腸肝循環(huán)和體內(nèi)平衡,。

肝臟也可以被認(rèn)為是一個(gè)解毒器官,，它可以分解和代謝我們體內(nèi)的毒性物質(zhì)，所有攝入我們?nèi)梭w的毒性物質(zhì),。

包括藥物,、藥物的代謝物，以及我們食物當(dāng)中分解出來(lái)的帶有毒性的代謝產(chǎn)物,，都會(huì)在我們肝臟代謝酶的作用下面,，分多種渠道進(jìn)行解毒。

我們討論肝臟的代謝功能,，我們不得不說(shuō)一下腸道細(xì)菌,，因?yàn)槲覀冎滥c道菌群也同樣具有很重要的代謝功能。

事實(shí)上,，我們可以說(shuō),，腸道菌群是我們?nèi)祟惡筇飓@得的一個(gè)非常非常重要、不可或缺的代謝器官,。

所有攝入我們體內(nèi)的食物,、營(yíng)養(yǎng)都會(huì)在腸道接觸到腸道細(xì)菌，被我們的腸道細(xì)菌所代謝,。

那么反過(guò)來(lái),，腸道細(xì)菌如果失衡、如果紊亂,，也可能會(huì)產(chǎn)生毒素,，這些毒素會(huì)通過(guò)腸屏障和門靜脈進(jìn)入腸肝循環(huán)，加重肝病的發(fā)展,。

肝臟疾病有很多種，包括脂肪肝,、肝炎,、肝硬化、肝性腦病,、肝癌等等,。

那么肝臟的病因又比較復(fù)雜，它包括了病毒性的感染,，叫病毒性肝炎,；那么還有因寄生蟲(chóng)感染而得的肝炎，還有由于飲食不當(dāng),、過(guò)度飲酒,、過(guò)度的高脂飲食引起的脂肪性的肝炎,。

那么病毒肝炎包括了甲型病毒性肝炎，我們稱之為甲肝,，還有乙肝,、丙肝等等；而黃曲霉菌感染過(guò)的食物則會(huì)使我們的肝臟產(chǎn)生黃曲霉素中毒,；大量的長(zhǎng)期的飲酒可以誘導(dǎo)出酒精性的脂肪肝；那么高脂飲食可以導(dǎo)致脂肪性的肝炎,。

那么在肝病當(dāng)中,，最為危重的疾病就是肝癌了。

最新統(tǒng)計(jì)呢,，全世界每年約有85萬(wàn)例左右的新發(fā)肝癌病人,，其中有47萬(wàn)例，就是超過(guò)一半的人在中國(guó),。中國(guó)是個(gè)肝病大國(guó),，也是肝癌大國(guó)。

討論肝癌呢,，我們有一些這個(gè)領(lǐng)域里面最新的一些發(fā)現(xiàn)可以跟大家分享。

那么隨著我們?nèi)祟悓?duì)于癌癥的防控手段的不斷的提升,，那么在世界范圍之內(nèi),，很多大的癌種的發(fā)病率和死亡率都在緩慢的下行。

但是呢,，肝癌作為一個(gè)非常惡性的腫瘤,，一個(gè)5年生存期不到18%的惡性腫瘤，它的發(fā)病率其實(shí)并沒(méi)有得到有效的控制,。

我們不說(shuō)別的國(guó)家,，在美國(guó)，肝癌的發(fā)病率不降反升,，這是很重要的一個(gè)現(xiàn)象,。

那么第二個(gè)現(xiàn)象呢，臨床上有一個(gè)很重要的,、也是很令人費(fèi)解的觀察,，就是不少患者即便是去除了病因，比如說(shuō)停止飲酒,，不再吃高脂飲食,，肝炎病毒已經(jīng)被控制住了，但是這些病人的肝臟疾病仍然可能會(huì)進(jìn)展為肝纖維化,、肝硬化,、甚至肝癌,。

也就是說(shuō)，在傳統(tǒng)意義上幾個(gè)重要的肝癌病因之外,，似乎還有一些不為我們所知的因素,，它們作為推手，在推動(dòng)著整個(gè)肝病的發(fā)展病程,。

那么第三個(gè)現(xiàn)象呢,，是脂肪性肝病最終導(dǎo)致肝癌的比例，是遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于病毒感染性肝炎,。但是脂肪性肝病的人群基數(shù)是非常大的,。

從現(xiàn)在開(kāi)始說(shuō)起，在不遠(yuǎn)的將來(lái),，也許是10年,，也許是15年，當(dāng)我們的肝炎病毒被得到非常好的控制以后,，脂肪性肝炎就可能完全超越其他的因素,，成為肝癌的第一大病因。

那么在這兒呢,，我要隆重的向大家介紹出一個(gè)觀點(diǎn)。從肝炎到肝癌的轉(zhuǎn)換過(guò)程中,，腸道微生態(tài)的失衡,，我們稱之為Dysbiosis是一個(gè)很重要的推手，這也是我們今天的主題,。

觀眾當(dāng)中可能有人知道，我是做代謝組學(xué)的,。我們實(shí)驗(yàn)室從2003年開(kāi)始,，學(xué)習(xí)和開(kāi)展代謝組學(xué)的研究。

那么什么是代謝組學(xué)呢,，用一句很簡(jiǎn)單的話來(lái)概括呢,，代謝組學(xué)其實(shí)就是利用一種或者幾種高分辨率、高靈敏度的分析儀器,，對(duì)一個(gè)生物樣本內(nèi)所有的代謝產(chǎn)物進(jìn)行全譜定量的分析,。

那么更重要的是，我們還要分析和檢測(cè)這些代謝物在不同的時(shí)間,、不同的病理生理?xiàng)l件下的動(dòng)態(tài)變化,。

那么在幾年前呢，我們實(shí)驗(yàn)室建立了一個(gè)全自動(dòng),、全定量的腸道菌代謝組的檢測(cè)方法,，這個(gè)方法可以檢測(cè)200~250種菌群和宿主共代謝的產(chǎn)物,。

我們認(rèn)為這樣的方法，是基于宏基因組研究菌群代謝功能和疾病機(jī)制的一個(gè)重要的方法學(xué)上的補(bǔ)充,。

有了代謝組學(xué)，我們可以非?？焖俚臋z測(cè)一些病人的血液,、尿液甚至是唾液。

我們來(lái)看一看腸道細(xì)菌是否在病理生理過(guò)程當(dāng)中扮演著一些重要的角色,，我給大家介紹幾個(gè)案例,。

那么我們采用代謝組學(xué)，分析了177例包含了健康對(duì)照,、良性肝臟腫瘤還有肝癌病人的血清和尿液的代謝組,，這是全譜的代謝組學(xué)檢測(cè),。

我們發(fā)現(xiàn)很多跟肝癌高度相關(guān)的代謝變化,，都來(lái)自于腸道細(xì)菌的代謝產(chǎn)物。其中最最顯著變化的6個(gè)肝癌的Biomarkers（生化標(biāo)志物）,，全部是膽汁酸,，其中有三個(gè)還是腸道菌群代謝過(guò)的次級(jí)膽汁酸。

那么我們又做了第二個(gè)隊(duì)列的驗(yàn)證,，分析了138例肝硬化患者的血清樣本,，那么這樣的驗(yàn)證非常成功，我們同樣發(fā)現(xiàn)膽汁酸是肝硬化病人的非常顯著的生物標(biāo)志物,。

那么最后我們還用了94例肝硬化病人的尿液樣本,，我們來(lái)看一看，在尿液樣本當(dāng)中,，膽汁酸是不是依然是顯著的變化,。

結(jié)果是非常顯著，而且腸道菌群代謝過(guò)的次級(jí)膽汁酸,，可以完美的區(qū)分肝硬化的三個(gè)不同的病理分期,。

也就是說(shuō)，膽汁酸代謝,，尤其是腸道菌群的膽汁酸代謝,，與肝病的發(fā)生和發(fā)展是密切相關(guān)的。

我們后面集中火力,，對(duì)一個(gè)比較大的肝病隊(duì)列進(jìn)行膽汁酸的全譜分析。這個(gè)對(duì)列是包含了1006例正常對(duì)照,、肝炎,、肝纖維化,、肝硬化的病人。

那么我們看到,，幾乎是所有的膽汁酸都非常顯著的升高,，在不同的病理階段全面升高。

那么為了要驗(yàn)證它,，我們又獲得了一個(gè)539例的獨(dú)立的隊(duì)列,，它是肝纖維化和肝癌患者。

那么在這個(gè)隊(duì)列里面,，我們同樣也看到了幾乎是完全一致的檢測(cè)效果,，那就是說(shuō)膽汁酸全面升高。

那么既然膽汁酸如此重要,，那么我們就要看一看，它是如何與我們腸道菌發(fā)生關(guān)系,。

當(dāng)我們吃飯,，尤其是進(jìn)食帶有脂肪的食物的時(shí)候，我們的膽囊就會(huì)分泌膽汁進(jìn)入小腸,，這個(gè)膽汁里就是膽汁酸,。

那么它們不僅僅是幫助我們消化和吸收食物當(dāng)中的脂肪，它們還會(huì)與腸道細(xì)菌進(jìn)行互相作用,。

它們同時(shí)也會(huì)殺滅一部分腸道細(xì)菌,，因?yàn)樗鼈冞€是有抑菌性的；但是反過(guò)來(lái),，它們又被腸道細(xì)菌所代謝,。

那么這個(gè)代謝主要分兩步，第一步是氨基酸的解離反應(yīng),，腸道細(xì)菌把甘氨酸和?；撬釓哪懼嵘锨虚_(kāi)來(lái)。那么我們需要一種酶,，叫膽鹽水解酶,，Bile Salt Hydrolase（BSH）。

那么另外一步也是很重要,，它可以把游離的初級(jí)膽汁酸變成游離的次級(jí)膽汁酸,，那么這一塊需要一個(gè)酶，叫7α-Dehydroxylase,，就是7α位上的脫羥酶,。

所有能夠代謝膽汁酸的腸道細(xì)菌都擁有這兩個(gè)酶，或者至少是兩個(gè)酶當(dāng)中的一種。

那么我還要介紹的呢,，就是大部分含有Bile Salt Hydrolase（膽鹽水解酶）的腸道菌都是革蘭氏陽(yáng)性菌,。

那么革蘭氏陽(yáng)性菌屬當(dāng)中，含有Bile Salt Hydrolase（膽鹽水解酶）的細(xì)菌,，包括了梭狀芽孢桿菌,、乳桿菌、雙歧桿菌,、李氏桿菌等等,。

還有一個(gè)富含膽鹽水解酶的革蘭氏陰性菌也非常重要，它叫擬桿菌,，大家也許非常熟悉,。

為什么說(shuō)擬桿菌特別重要呢，因?yàn)樗鶖y帶的膽鹽水解酶的活性非常高,，占了我們整個(gè)腸道宏基因組的50%以上,。

我們?cè)俳榻B一個(gè)大的隊(duì)列研究,，我們夏威夷大學(xué)癌癥中心的癌癥流行病學(xué)的一批同事們,，牽頭開(kāi)展了一個(gè)大型的多種族的隊(duì)列研究。

我們篩選了215,000個(gè)人,，這215,000人包括了非裔美國(guó)人,、拉丁美裔,、白人,、日裔，還有就是夏威夷本地人,。我們從中精選了1794個(gè)健康的合格的個(gè)體,，年齡在60~75歲。

我們針對(duì)這個(gè)人群開(kāi)展了多項(xiàng)分析和研究,，我們檢測(cè)了他們每一個(gè)人的肝臟脂肪情況,，我們檢測(cè)了每一個(gè)人的血常規(guī)，我們檢測(cè)了每一個(gè)人的代謝性的指標(biāo),。

更重要的是,，我們檢測(cè)了糞便樣本當(dāng)中的菌群序列。最終這個(gè)研究發(fā)現(xiàn),，與肝臟脂肪堆積程度正相關(guān)的,、最顯著相關(guān)的是腸道細(xì)菌當(dāng)中的次級(jí)膽汁酸的代謝功能。

另外也有幾個(gè)相關(guān)的代謝功能,，包括甘氨酸代謝,、牛磺酸代謝，大家都知道這跟膽汁酸都有關(guān)系,。那么還有就是Lipopolysaccharides（脂多糖）的代謝,。

所以我們發(fā)現(xiàn)的最顯著的幾條代謝通路，或者說(shuō)幾個(gè)代謝功能都是跟膽汁酸代謝有關(guān)系,。也就是說(shuō),，我們肝臟脂肪的高低與腸道菌群的種類和代謝功能，尤其是次級(jí)膽汁酸代謝的功能密切相關(guān),。

那么這張圖告訴我們，腸道菌和肝臟互相作用,，其實(shí)是通過(guò)它們的代謝產(chǎn)物來(lái)實(shí)現(xiàn)的,。這些代謝產(chǎn)物呢，包括了來(lái)自于膽堿的三甲胺,、乙醇,、乙醛類的代謝產(chǎn)物。

那么也許有人要問(wèn),，哪來(lái)的乙醇呢,？哪來(lái)的酒精？那么我們能夠設(shè)想一下,，腸道細(xì)菌在我們的體內(nèi)就是一個(gè)菌群組成,，腸道就是一個(gè)發(fā)酵罐。

我們食物進(jìn)來(lái),，經(jīng)過(guò)發(fā)酵,，肯定有酒精產(chǎn)生。那么酒精的下游代謝產(chǎn)物,，就是乙醛,，醛類物質(zhì)。

那么還有短鏈脂肪酸,，那么更重要的還有次級(jí)膽汁酸,，還有一類物質(zhì)，也是剛才提到的LPS,，Lipopolysaccharides,，就是脂多糖。

那么這些腸道細(xì)菌的代謝產(chǎn)物,，通過(guò)腸屏障,，通過(guò)門靜脈進(jìn)入肝臟，可能參與推動(dòng)脂肪性的肝病的發(fā)展,，從慢性肝炎到纖維化,、硬化和肝癌。

介紹一個(gè)相關(guān)的研究,，我們北京大學(xué)的學(xué)者姜長(zhǎng)濤和他在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的合作者——FrankJ. Gonzalez 一起合作研究,。

他們發(fā)現(xiàn)了腸道菌對(duì)結(jié)合型膽汁酸的解離，也就是說(shuō)產(chǎn)生出來(lái)的游離的膽汁酸,，尤其是次級(jí)膽汁酸可以激活腸道核受體FXR（法尼醇X受體）,，產(chǎn)生一種物質(zhì)叫神經(jīng)酰氨。那么這個(gè)神經(jīng)酰胺進(jìn)入肝臟以后,，可以促進(jìn)肝臟脂肪的合成和堆積,。

那么這個(gè)是非常漂亮的一個(gè)機(jī)制性的工作。

最近還有一篇文章發(fā)表在Science《科學(xué)》上面,，我認(rèn)為也是非常非常有意思的。

那么這個(gè)故事呢,，講的是從肝臟產(chǎn)生的初級(jí)膽汁酸,，和被腸道細(xì)菌代謝過(guò)的次級(jí)膽汁酸，這兩類物質(zhì)其實(shí)存在著一個(gè)平衡,。

初級(jí)膽汁酸可以激活一種蛋白,，叫CXCL16，這個(gè)蛋白可以激活一個(gè)很重要的免疫細(xì)胞,，叫NKT免疫細(xì)胞（自然殺傷T細(xì)胞）,，它是可以抑制肝臟腫瘤的。

那反過(guò)來(lái),，我們的次級(jí)膽汁酸能抑制這個(gè)CXCL16蛋白,，從而抑制NKT細(xì)胞的增殖和積累，當(dāng)然結(jié)果是促進(jìn)肝臟腫瘤的發(fā)生和發(fā)展,。

所以,，這就是一個(gè)非常非常重要的平衡關(guān)系,。也就是說(shuō),，腸道細(xì)菌可以通過(guò)對(duì)于次級(jí)膽汁酸的生成的多和少，來(lái)調(diào)控我們肝臟里面非常重要的免疫細(xì)胞,，進(jìn)而調(diào)控腫瘤的升還是降,。

基于前面種種種種的發(fā)現(xiàn),，我們現(xiàn)在要跟大家講,，我們的科學(xué)假說(shuō)是什么。

我們認(rèn)為,，與肝病高度相關(guān)的腸道菌群的一個(gè)重要特征,，是含有BileSalt Hydrolase（膽鹽水解酶）和7α-Dehydroxylase（7α-脫氫酶）。

那么這樣的一個(gè)菌群結(jié)構(gòu)可以推動(dòng)脂肪性肝炎往纖維化、硬化和肝癌方向發(fā)展,。

針對(duì)這樣的一個(gè)假說(shuō)，我們采用了一個(gè)動(dòng)物模型——高脂高糖20周這么一個(gè)非?？焖俚漠a(chǎn)生肝癌表型的模型,。

很重要的呢，是這個(gè)動(dòng)物模型可以產(chǎn)生出脂肪肝,、脂肪性肝炎,、肝纖維化、肝癌4種表型,。

那么經(jīng)過(guò)腸道菌群測(cè)序，我們發(fā)現(xiàn)腸道細(xì)菌的多樣性和豐度,，隨著肝病的發(fā)展是逐步下降的,。

那么,，盡管總的豐度在逐步下降,，其中還是有一部分細(xì)菌的豐度是逐步上升的，而它們跟膽汁酸水平呈正相關(guān),。

它們是什么呢？那么我們仔細(xì)分析下來(lái),，發(fā)現(xiàn)最重要的有三種革蘭氏陰性菌,、兩種擬桿菌和一種脫硫弧菌顯著升高。

我們知道,，這三種革蘭氏陰性菌具有膽鹽水解酶,，可以降解膽汁酸產(chǎn)生次級(jí)膽汁酸；我們也知道,，它們因?yàn)槭歉锾m氏陰性菌,，他們會(huì)產(chǎn)生LPS脂多糖。

那么果然,，我們?cè)诟尾〉倪@個(gè)模型組當(dāng)中,，我們發(fā)現(xiàn)肝臟、血清以及糞便樣品中,，我們都能夠檢測(cè)到逐步升高的細(xì)菌內(nèi)毒素,，以及逐步升高的次級(jí)膽汁酸水平。

那么我們還知道,，肝纖維化的發(fā)生要有一個(gè)非常非常重要的步驟,，有一個(gè)先決條件。那就是肝臟的星狀細(xì)胞需要被激活,，它有大量的生成,。

那么很有意思呢，我們發(fā)現(xiàn)有兩個(gè)被腸道菌群代謝產(chǎn)生的次級(jí)膽汁酸,，可以非常高效地上調(diào)肝臟星狀細(xì)胞的增殖和活性,，它們能夠非常高效地誘導(dǎo)肝纖維化的發(fā)生。

那這也是一個(gè)非常重要的機(jī)制性的發(fā)現(xiàn),。

所以針對(duì)腸道膽汁酸的代謝，我們也做了很多干預(yù)的措施,。比如說(shuō),，我們用了抗生素，發(fā)現(xiàn)它確實(shí)可以顯著降低腫瘤的發(fā)生,。

但是很重要的,，或者很有意思的一個(gè)措施，我們用了一種離子交換樹(shù)脂,，用來(lái)吸附腸道細(xì)菌產(chǎn)生的次級(jí)膽汁酸,。

我們發(fā)現(xiàn)它可以非常有效地降低腸道內(nèi)的次級(jí)膽汁酸的水平，可以非常有效地改變腸道菌的結(jié)構(gòu),。但是更為重要的是,，它完全阻斷了肝纖維化和肝癌的發(fā)生。

當(dāng)然這是一個(gè)非常驚人的實(shí)驗(yàn)結(jié)果,，我們重復(fù)了好幾次,，發(fā)現(xiàn)都是這樣的。

我們來(lái)總結(jié)一下,。

腸道菌與肝臟疾病高度相關(guān)，但是沒(méi)有證據(jù)顯示腸道細(xì)菌直接導(dǎo)致肝癌,。所以我本人并不認(rèn)為有一個(gè)因和果的關(guān)系在這里,，腸道細(xì)菌并不直接導(dǎo)致肝癌。

但是它扮演的角色呢,，是一個(gè)推波助瀾的作用,，它是一個(gè)推手。

在肝病的發(fā)展過(guò)程中呢,，腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生特征性的改變。這些改變促進(jìn)了肝病從簡(jiǎn)單的炎癥往纖維化和肝癌的方向轉(zhuǎn)化,。

那么腸道菌與肝臟的相互作用,，是通過(guò)它一系列的代謝產(chǎn)物來(lái)實(shí)現(xiàn)的,。這些產(chǎn)物包括了次級(jí)膽汁酸，包括了脂肪酸,，包括了脂多糖等等,，它們能夠促進(jìn)肝病往纖維化硬化和肝癌的方向進(jìn)展。

了解了腸肝代謝作用的機(jī)制,，我們可以設(shè)計(jì)全新的疾病診斷和干預(yù)方法,，來(lái)達(dá)到早期診斷、早期治療這么一個(gè)目的,。

那么基于我們的前期的研究結(jié)果，我們最近建立了一種快速的,、無(wú)創(chuàng)的,、精準(zhǔn)的診斷肝臟疾病的分期的一個(gè)體外診斷試劑盒。

不需要做穿刺,，只需要一滴血,，借助于我們的分析儀器、質(zhì)譜和我們的工作軟件,，我們可以在肝臟的疾病譜當(dāng)中,，把病人的病理狀態(tài)準(zhǔn)確地進(jìn)行定位。

同時(shí)針對(duì)腸道菌群的膽汁酸的代謝,，我們又開(kāi)發(fā)了靶向性的治療藥物,。那么，這可能也是一個(gè)全新的策略,，就是說(shuō)肝病腸治,。

這些診斷技術(shù)和治療技術(shù)，我們都已經(jīng)申請(qǐng)了國(guó)際和國(guó)內(nèi)專利,，目前處于產(chǎn)業(yè)化的階段,。

最后我要感謝我們課題組所有參與相關(guān)研究的人員,，以及我們一些重要的合作伙伴,，比如英國(guó)帝國(guó)理工大學(xué)的JeremyK. Nichoson教授，美國(guó)北卡大學(xué)藥學(xué)院的Kim Brouwer教授,，還有我們上海中醫(yī)藥大學(xué)的劉平教授,。