說到全血細胞減少的疾病,，大家首先想到的往往是再生障礙性貧血,。再生障礙性貧血（Aplasticanemia，AA）是一組以骨髓有核細胞增生減低和外周兩系或三系（全血）血細胞減少為特征的骨髓衰竭性疾病,，屬于骨髓造血衰竭（Bonemarrow failure, BMF）綜合征的一種,。

其年發(fā)病率在我國為0.74/10萬人口，可發(fā)生于各年齡組,，男,、女發(fā)病率無明顯差異。國內(nèi)的一些研究顯示,，AA確實是青壯年全血細胞減少最常見的病因之一,。

不過，你有沒有想過：外周血全血細胞減少和骨髓有核細胞增生減低的疾病,，一定是AA嗎,？

病史簡介：女性，12歲,，口唇,，面色蒼白1周，進行性加重,，易感乏力,。患兒近2月有陣發(fā)性腿疼,，位于雙膝關(guān)節(jié)，家長未予特殊處理,，近一月有腹痛,，可自行緩解，食納如常,，近期無鼻衄,，無自發(fā)性出血，雙下肢可見針尖樣常出血點,，近一周時有頭痛,，尿量可，尿色清亮,，無腰酸腰痛,。

查體：體溫36.8°C，脈搏95次/分，呼吸25次/分,，神志清,，精神軟，面色蒼白,，重度貧血貌,，雙下肢皮膚黏膜可見出血點和瘀點瘀斑。肝臟肋下4.5cm,，脾臟肋下3.5cm,。

實驗室檢查

血常規(guī)：WBC 2.25×10⁹/L↓，HB 30g/L↓,，RBC 0.87×10¹²/L↓,，PLT 4×10⁹/L↓，淋巴細胞比例82.2%,，中性粒細胞12.0%,，單核細胞5.8%。網(wǎng)織紅細胞2.17%↑,。

貧血三項：鐵蛋白348.70ng/ml↑（11-306.8）

Coombs實驗：陰性

凝血功能檢查：凝血酶原時間15.9↑（9-14.5s）,，凝血酶時間28.7↑（15.8-24.9s）

尿常規(guī)：正常

CD59：76.0↓（95-100）

肝腎功能檢查：總膽紅素23.3↑（5.1-17.1umol/L），直接膽紅素9.4↑（0-6umol/L）,，總蛋白58.8↓（60-80g/L）,，肌酸激酶MB同工酶31.1↑（0-25U/L）

骨髓細胞學(xué)檢查：

▲可見3個淋巴細胞，2個中幼紅細胞（尚有漿間橋相連）

▲可見大紅細胞和1個正在脫核的晚幼紅細胞

▲非造血細胞島

▲可見1個淋巴細胞和1個漿細胞

▲非造血細胞島,，可見肥大細胞

▲可見5個淋巴細胞,，1個中幼紅細胞

有核細胞增生低下，分類成熟淋巴細胞比例增高,，漿細胞,，肥大細胞，非造血細胞島易見,，巨核細胞及血小板少見,。典型的再障骨髓象，再加上患兒外周血三系減低,，此時我們能簡單地報告再障嗎,？

發(fā)報告之前，又查看了一下臨床表現(xiàn),，發(fā)現(xiàn)幾處不符AA的地方,。患兒脾大,，網(wǎng)織紅細胞輕度增高,，而AA一般無脾腫大,，網(wǎng)織紅多為減低，仔細瀏覽骨髓片,，發(fā)現(xiàn)有大紅細胞,，患兒Coombs實驗陰性排除了自身免疫性溶血，CD59減低,，難道是PNH?電話聯(lián)系臨床,，建議PNH篩查。

骨髓報告如下：

骨髓病理：送檢組織多為骨組織,，造血組織少見,，請結(jié)合臨床

PNH檢測：檢測到PNH克隆

先天性骨髓衰竭基因突變組套：未檢測到致病基因突變

造血和淋巴系統(tǒng)腫瘤基因突變組套：

檢測到PIGA基因p.Ser155Phe突變，PNH的發(fā)病機制正是PIGA基因的突變

最終診斷為：陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）

PNH為陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥,，是一種獲得性造血干細胞克隆性疾病,。人群發(fā)病率約為1/200000，屬于罕見病的范疇,，發(fā)病高峰年齡為30-40歲,。

臨床上以溶血性貧血、骨髓造血功能衰竭,、血栓形成為特征表現(xiàn),。患者常有乏力,，頭暈,，蒼白，心悸等表現(xiàn),。發(fā)病機制為造血干細胞X染色體上的PIG-A基因發(fā)生突變,，導(dǎo)致GPI錨連蛋白GPI-AP受累，細胞膜上起抑制補體激活功能的膜蛋白丟失,，如CD55,，CD59缺失，使得異常的血細胞更容易受到補體攻擊,，引起補體介導(dǎo)的慢性血管內(nèi)溶血,。

PNH與AA，MDS密切相關(guān),。約11.1%-28.8%的AA患者可演變?yōu)镻NH，1/3的PNH患者可有AA臨床表現(xiàn),。單純PNH多呈慢性過程,，極少數(shù)可呈急性起病，其預(yù)后與補體敏感的紅細胞量,，骨髓再生障礙程度及有無并發(fā)癥相關(guān),。中數(shù)生存期約10年,，也有患者病程長達20年，國內(nèi)主要死因是出血和感染,，國外是血栓形成,。

PNH的臨床表現(xiàn)取決于PIG-A突變克隆的大小，常表現(xiàn)為貧血,，血紅蛋白尿,，出血及血栓形成。貧血常為中度至重度,，典型的血紅蛋白尿呈醬油色或濃茶色,，一般持續(xù)2-3天，可自行消退,。

重者1-2周,，甚至更長時間，也可偶然發(fā)作或數(shù)月發(fā)作一次,。血栓形成見于5%的PNH,，據(jù)文獻報道是國外主要死因。還可見黃疸及肝脾腫大,，平滑肌功能障礙,。另外，因長期血管內(nèi)溶血,，患者皮膚會有含鐵血黃素沉積,，表現(xiàn)為皮膚呈暗褐色。

【實驗室檢查】

1. 溶血實驗：

Ham實驗,、糖水實驗,、蛇毒因子溶血實驗，尿潛血等,。

2. 流式細胞術(shù)

主要檢測CD59和CD55,，前者可能比后者更敏感。CD16,、CD24或其他粒細胞表面的GPI錨連蛋白也可用于檢測,。

3. 嗜水氣單胞菌毒素變異體（FLAER）檢測

近年來研究表明，CD55,、CD59聯(lián)合嗜水氣單胞菌毒素變異體（FLAER）檢測在PNH診斷及鑒別診斷中有重要價值,，F(xiàn)LAER具有更高的敏感性，更有利于較小PNH克隆的檢出,。

【診斷】

取自《陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥診斷與治療中國專家共識》

PNH診斷條件：

(1)臨床表現(xiàn)符合PNH,。

臨床表現(xiàn)分級：

①貧血分級：

極重度：HGB≤30 g/L；

重度：HGB31～60g/L,；

中度：HGB61～90g/L,；

輕度：HGB>90 g/L,。

②血紅蛋白尿分級：

頻發(fā)：≤2個月發(fā)作1次；

偶發(fā)：>2個月發(fā)作1次,；

不發(fā)：觀察2年無發(fā)作(觀察不足2年未發(fā)為暫不發(fā)),。

(2)實驗室檢查：

1)Ham試驗、糖水試驗,、蛇毒因子溶血試驗,、尿潛血(或尿含鐵血黃素)等項試驗中凡符合下述任何一種情況，即可診斷：

①兩項以上陽性,；

②1項陽性,，但須具備下列條件：

a．兩次以上陽性，或1次陽性,，但操作正規(guī),、有陰性對照、結(jié)果可靠,，即時重復(fù)仍陽性者,。

b．有溶血的其他直接或間接證據(jù)，或有肯定的血紅蛋白尿出現(xiàn),。

c．能除外其他溶血,，特別是遺傳性球形紅細胞增多癥、自身免疫性溶血性貧血,、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)缺乏癥所致的溶血和陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿癥等,。

2)流式細胞術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)，外周血中CD55或CD59陰性中性粒細胞或紅細胞>10％(5％一10％為可疑),。

臨床表現(xiàn)符合,，實驗室檢查具備1)項或2)項者皆可診斷，1),、2)兩項可以相互佐證,。

【鑒別診斷】

取自《罕見病診療指南（2019年版）》

需與PNH進行鑒別診斷的疾病有再生障礙性貧血、缺鐵性貧血,、骨髓增生異常綜合征等,。

1.再生障礙性貧血

PNH和AA均有很多病例出現(xiàn)全血細胞減少。兩者的主要鑒別點是AA的骨髓增生減低,，而PNH的骨髓增生活躍（特別是紅系）,。更多內(nèi)容見PNH-AA綜合征部分。

2.缺鐵性貧血

PNH因長期反復(fù)血紅蛋白尿而失鐵,，可伴有缺鐵現(xiàn)象,，但與缺鐵性貧血不同的是，補鐵后不能使貧血得到徹底地糾正。

3.營養(yǎng)性巨幼細胞貧血

因溶血促使骨髓代償性過度增生,，葉酸相對不足，造成巨幼細胞貧血,，但補充葉酸后并不能徹底糾正本病所致貧血,。

4.骨髓增生異常綜合征（MDS）

個別PNH患者骨髓象可看到血細胞發(fā)育異常，甚至原始粒細胞輕度增高或在外周血中看到少量原始粒細胞,。但PNH的病態(tài)造血或原始細胞增多現(xiàn)象系一過性,。極個別患者可完全變?yōu)镸DS。另一方面,，一些MDS患者也可具有類似PNH的異常血細胞,，但很少發(fā)生典型的血紅蛋白尿或PNH的表現(xiàn)，MDS如出現(xiàn)PNH克隆可能提示預(yù)后良好,。

PNH-AA綜合征：約有30%的PNH可與AA相互轉(zhuǎn)化,，絕大部分為AA過程中或痊愈后經(jīng)過一段時間轉(zhuǎn)化為PNH，能否轉(zhuǎn)化取決于殘存的正常造血細胞的多少和PNH能否取得生長或生存優(yōu)勢,。約5%PNH可轉(zhuǎn)化為AA,，另有部分患者可同時具有PNH和AA的特點。

PNH-AA綜合征可分為以下四種情況

(1)AA-PNH：

指原有肯定的AA(或未能診斷的PNH早期表現(xiàn)),，轉(zhuǎn)化為確定的PNH,，AA的表現(xiàn)已不明顯。

(2)PNH-AA：

指原有肯定的PNH(而非下述的第4類),，轉(zhuǎn)為明確的AA,，PNH的表現(xiàn)已不明顯。

(3)PNH伴有AA特征：

指臨床及實驗室檢查所見均說明病情仍以PNH為主,，但伴有1個或1個以上部位骨髓增生低下,、有核細胞減少、網(wǎng)織紅細胞不增高等AA表現(xiàn)者,。

(4)AA伴有PNH特征：

指臨床及實驗室檢查所見均說明病情仍以AA為主,，但具有PNH的實驗室診斷結(jié)果陽性者。

治療上由于PNH病程多變,，可根據(jù)不同病程采取不同治療手段,。糖皮質(zhì)激素、補體抑制劑治療及輸血是常用治療手段,。造血干細胞移植是目前唯一可以治愈該病的方法,，但對于有嚴重并發(fā)癥及伴隨疾病的PNH患者，移植會帶來更高的風(fēng)險,，應(yīng)慎重評估后決定,。非清髓性預(yù)處理方案可改善生存期。

全血細胞減少的疾病遠不止再生障礙性貧血（AA）一種,。本例中的PNH,、骨髓增生異常綜合征（Myelodysplasticsyndrome,MDS）,、急性早幼粒細胞白血病（APL或AML-M3）,、毛細胞白血?。℉CL）、多發(fā)性骨髓瘤（MM）,、原發(fā)性骨髓纖維化（PMF）,、嚴重營養(yǎng)性貧血（如巨幼細胞性貧血）、惡性腫瘤骨髓浸潤等,，也可出現(xiàn)全血細胞減少,。

對于檢驗工作者，尤其是細胞形態(tài)學(xué)工作者來說,，決不能只知道AA,；掌握可出現(xiàn)全血細胞減少疾病的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查,、診斷及鑒別診斷十分重要,，否則就有可能誤診，延誤患者的治療,。這對形態(tài)學(xué)工作者提出了很高的要求,，只有不斷學(xué)習(xí)和積累，才能避免發(fā)出書到用時方恨少的感嘆!

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[9]國家衛(wèi)生健康委.罕見病診療指南（2019年版），鏈接：http://www./yzygj/s7659/201902/61d06b4916c348e0810ce1fceb844333.shtml

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