|
在臨床工作中，多數(shù)醫(yī)師對溶瘤病毒類藥物的作用機制及循證醫(yī)學證據(jù)缺乏足夠的了解,，臨床應用缺乏統(tǒng)一規(guī)范,，且目前國內(nèi)外尚無溶瘤病毒在抗腫瘤治療方面的專家共識。鑒于此,，由上海市抗癌協(xié)會腫瘤免疫治療專業(yè)委員會和中國醫(yī)藥生物技術協(xié)會許青教授,、陸舜教授和陳健華教授牽頭，組織上海數(shù)十位腫瘤生物免疫治療基礎與臨床研究領域的專家，參考近年來溶瘤病毒在抗腫瘤治療領域的基礎與臨床研究結(jié)果,，結(jié)合專家們的實際臨床工作經(jīng)驗,，從溶瘤病毒的分類、抗腫瘤機制,、臨床應用的循證醫(yī)學證據(jù),、使用方法、不良反應管理及療效評估等方面,，編寫了《溶瘤病毒治療惡性腫瘤臨床應用上海專家共識（2021 年版）》,，近期發(fā)表在《中國癌癥雜志》，以期為臨床醫(yī)師規(guī)范使用溶瘤病毒類藥物提供參考,。 溶瘤病毒是一類能選擇性地感染并殺死腫瘤細胞而不損傷正常細胞的天然或重組病毒。與傳統(tǒng)免疫治療相比,，溶瘤病毒治療具有靶向性好,、不良反應小、殺傷腫瘤途徑多,、不易產(chǎn)生耐藥性等優(yōu)勢,。多項臨床研究顯示，溶瘤病毒可為不同類型,、不同進展階段,，甚至轉(zhuǎn)移性和無法治愈的腫瘤患者帶來臨床獲益。更重要的是,，其與化療,、放療、免疫治療等聯(lián)合應用時,，具有協(xié)同增效的作用,，可使原先對免疫檢查點抑制劑等免疫治療藥物反應欠佳的瘤種變得敏感。 目前開發(fā)用于腫瘤治療的溶瘤病毒類藥物已有數(shù)十種,，包括腺病毒（adenovirus）,、 HSV-1、牛痘病毒（vaccinia virus）,、呼腸孤病毒（reovirus）,、新城疫病毒（newcastle disease virus）等。在 2000—2020 年發(fā)表的臨床試驗中,，最常用的 5 種溶瘤病毒分別為腺病毒,、HSV-1、呼腸孤病毒,、牛痘病毒和新城疫病毒,。本共識主要介紹已完成 Ⅲ 期臨床研究并獲批上市的兩種溶瘤病毒類藥物：H101（重組人 5 型腺病毒）和 T-VEC（HSV-1）（表 1）。  01 循證醫(yī)學證據(jù) 01 已獲批適應證 ?H101：鼻咽癌 中國一項多中心的 Ⅲ 期臨床研究比較了瘤內(nèi)注射 H101 聯(lián)合化療與單純化療的治療效果及不良反應,，研究共納入 160 例頭頸,、食管鱗癌患者,，其中 91 例為鼻咽癌，所有入選患者均接受化療,。結(jié)果顯示,，從目標病灶看，在符合試驗方案并完成試驗的 123 例患者中,，H101 聯(lián)合化療的完全緩解（complete response,，CR）率和部分緩解（partial response，PR）率（CR+PR 為有效）顯著高于單純化療組（72.7% vs 40.4%）,，從受試者全身療效看,，聯(lián)合組的有效率同樣顯著高于單純化療組（71.2% vs 35.1%）。試驗期間發(fā)生的不良反應主要包括發(fā)熱,、注射部位局部反應,、流感樣癥狀、白細胞下降,、血小板下降,、肝腎功能異常、脫發(fā)和惡心嘔吐等,。 2005 年,，國家藥品監(jiān)督管理局批準溶瘤腺病毒藥物 H101 聯(lián)合化療藥物用于治療晚期鼻咽癌，這也是全球第一個獲批具有臨床應用適應證的腫瘤溶瘤病毒治療方案,。 ?T-VEC：黑色素瘤 一項 Ⅲ 期臨床試驗將 436 例不能通過手術切除的 ⅢB～Ⅳ 期黑色素瘤患者以 2∶1 的比例隨機分配至瘤灶內(nèi)注射 T-VEC 組（n = 295）和皮下注射 GM-CSF 組（n = 141）,。結(jié)果顯示，病灶內(nèi)注射 T-VEC 組患者的持續(xù)緩解率（durable response rate,，DRR）（16.3% vs 2.1%,，P<0.001）、客觀緩解率（objective response rate,，ORR）（26.4% vs 5.7%）和中位總生存期（overall survival,，OS）（23.3 個月 vs 18.9 個月，P= 0.051）均高于 GM-CSF 皮下注射對照組,；且 T-VEC 的療效在 ⅢB 期,、ⅢC 期或 Ⅳ 期（M1a 期）患者和既往未接受過治療的患者中最為顯著；與 T-VEC 使用相關的常見不良反應為疲勞,、寒顫和發(fā)熱,，發(fā)生率 ≥ 2% 的 3 或 4 級不良反應為蜂窩織炎（2.1%），無治療相關致死性不良反應發(fā)生,。 2017 年發(fā)表在 Cell 雜志上的一項Ⅰ期臨床試驗提出了一種新的聯(lián)合用藥方案,，即溶瘤病毒聯(lián)合程序性死亡 ［蛋白］- 1（programmed death-1，PD-1）抗體帕博利珠單抗（pembrolizumab）治療晚期黑色素瘤患者。結(jié)果表明,，T-VEC 聯(lián)合帕博利珠單抗治療的耐受性良好,，常見不良反應為疲勞、發(fā)熱和寒顫,，未出現(xiàn)劑量限制性毒性,。ORR 為 62%，CR 率為 33%,；患者經(jīng)聯(lián)合治療后 CD8+ T 細胞增加,，PD-L1 蛋白和 IFN-γ 表達量升高，提示溶瘤病毒治療可通過改變腫瘤微環(huán)境來提高 PD-1 抗體的療效,。 一項 Ⅱ 期臨床試驗評估了 T-VEC 聯(lián)合 CTLA-4 抑制劑治療晚期黑色素瘤的安全性和有效性,。結(jié)果顯示，T-VEC 和伊匹木單抗聯(lián)合治療組的 ORR 高于伊匹木單抗單藥治療組（39% vs 18%,，P= 0.002）,；聯(lián)合組的反應并不局限于注射病灶；聯(lián)合組臟器病變減少了 52%,，單藥組減少了 23%,；常見不良反應包括疲勞（聯(lián)合組為 59%,，單藥組為 42%）,、寒顫（聯(lián)合組為 53%，單藥組為 3%）和腹瀉（聯(lián)合組為 42%,，單藥組為 35%）,；≥ 3 級不良反應的發(fā)生率分別為 45% 和 35%，無治療相關致死性不良反應發(fā)生,。 因此,，對于手術不可切除的晚期黑色素瘤患者，可考慮使用 T-VEC 進行局部治療,。此外,，T-VEC 的應用可以增加免疫檢查點抑制劑的抗腫瘤活性，在局部治療的同時,，推薦溶瘤病毒聯(lián)合免疫檢查點抑制劑治療用于晚期惡性黑色素瘤,。2015 年美國 FDA 批準 T-VEC 用于手術切除后復發(fā)的黑色素瘤患者的局部治療，這也是美國首次批準的腫瘤溶瘤病毒治療方案,。 02 探索適應證 ?H101：肝細胞癌 經(jīng) 動 脈 化 療 栓 塞 術（transarterial chemoembolization,，TACE）是最常用于中晚期肝細胞癌患者的治療方法。有研究回顧并分析了 TACE 單用或聯(lián)合腺病毒 H101 治療肝細胞癌的療效,，共納入 175 例不能通過手術切除的肝細胞癌患者,。結(jié)果顯示，相比單用 TACE（n = 88），TACE 聯(lián)合 H101 的治療方案（n = 87）可顯著延長患者的 OS（12.8 個月 vs 11.6 個月,，P= 0.046）和 PFS（10.49 個月 vs 9.72 個月,，P= 0.044），提高 CR 率（14.8% vs 28.7%,，P= 0.017）并降低疾病進展（progressive disease,，PD）率（25.0% vs 12.6%，P= 0.011）,。兩組均未出現(xiàn) 4 級臨床毒性或因肝衰竭導致的手術相關死亡（30 d）,，治療后 1 個月內(nèi)未出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥或 3～4 級肝臟毒性。兩組治療相關不良反應的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義 （P＞ 0.05）,。 02 使用方法  03 療效評估 目前臨床常用的抗腫瘤藥物療效評價標準包括傳統(tǒng)的 WHO 標準,、實體瘤療效評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors， RECIST）和在此基礎上發(fā)展出的改良的 RECIST（modified RECIST,，mRECIST）（表 3）,。  小結(jié) 作為一種新興的腫瘤生物免疫治療方法，溶瘤病毒已被中國及多個歐美國家的監(jiān)管機構批準使用,。溶瘤病毒通過多種機制殺死癌細胞,。已有的大量臨床研究證實其具有良好的臨床安全用藥記錄，其對腫瘤細胞的感染增強了機體抗腫瘤免疫反應,，并可產(chǎn)生較為持久的反應,，溶瘤病毒與化療、放療,、靶向治療特別是免疫治療相結(jié)合,，可以提高原有藥物的療效。但腫瘤微環(huán)境中的系統(tǒng)和物理屏障目前仍然是影響溶瘤病毒臨床療效的主要障礙,，這也是其未來基礎與臨床研究的焦點,。相信隨著未來研究的進展，會有更多的腫瘤患者從溶瘤病毒類藥物治療中獲益,。 內(nèi)容審核：ATCG,、李婷 |
|
|
