【原】科研 | Nature Communications：單細(xì)胞RNA序列揭示復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的一般神經(jīng)發(fā)育層次

轉(zhuǎn)錄組 2021-04-20

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編譯：懷瑾,，編輯：夏甘草,、江舜堯。

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導(dǎo)讀

癌癥干細(xì)胞對于癌癥的發(fā)生,、發(fā)展和耐藥性至關(guān)重要,，但目前對于這些過程及其與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤異質(zhì)性相關(guān)性的理解有限。因此,，本研究對成年膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞和正常人胎兒腦細(xì)胞進(jìn)行單細(xì)胞RNA測序,，并將發(fā)育的人腦的譜系層次與癌細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組比較，發(fā)現(xiàn)以神經(jīng)膠質(zhì)祖細(xì)胞樣細(xì)胞為中心的保守的神經(jīng)三系癌癥體系,。該祖細(xì)胞群包含大多數(shù)癌細(xì)胞的循環(huán)細(xì)胞,，并且利用RNA速度，通常是其他細(xì)胞類型的始祖,。簡言之,，本研究表明正常的大腦發(fā)育與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的發(fā)育一致，提示膠質(zhì)母細(xì)胞瘤異質(zhì)性的可能來源,，有助于鑒定癌癥干細(xì)胞特異性靶點,。

論文ID

原名：Single-cell RNA-seq Reveals That Glioblastoma Recapitulates a Normal Neurodevelopmental Hierarchy

譯名：單細(xì)胞RNA序列揭示復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的一般神經(jīng)發(fā)育層次

期刊：Nature Communications

IF：11.878

發(fā)表時間：2020.7

通訊作者：Kevin Petrecca

通訊作者單位：麥吉爾大學(xué)，蒙特利爾神經(jīng)科學(xué)研究所

DOI號：10.1038/s41467-020-17186-5

背景

分子和基因組異質(zhì)性,，以及放射療法和化學(xué)療法后干細(xì)胞樣的癌細(xì)胞亞群持續(xù)存在,，被認(rèn)為是腫瘤耐藥性的主要原因，常伴有較差的預(yù)后,。IDHwt膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是最常見的成人原發(fā)性腦癌,，具有高度的腫瘤異質(zhì)性和耐藥性。

癌癥基因組圖譜（TCGA）研究通過基因組和轉(zhuǎn)錄組分析建立了患者間的異質(zhì)性,。對分化細(xì)胞的全腫瘤轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)分析,，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤可分為四個主要的亞型：前神經(jīng)元型，神經(jīng)元型,，經(jīng)典型,，間質(zhì)型，但這些亞型之間的生存率沒有差異,。多種細(xì)胞亞型共同存在于同一區(qū)域,，同一腫瘤內(nèi)也包含不同的細(xì)胞亞型,。這種患者間和腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性無疑為癌癥治療提出新的挑戰(zhàn)，也部分解釋目前癌癥治療的低效性,。盡管神經(jīng)發(fā)育雙系層次可以部分解釋IDH突變神經(jīng)膠質(zhì)瘤和兒科神經(jīng)膠質(zhì)瘤的異質(zhì)性,，但不能應(yīng)用于成年IDHwt膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的干細(xì)胞樣細(xì)胞亞群的發(fā)現(xiàn),，為癌癥研究提供新的思路,。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞（GSC）具有自我更新以及產(chǎn)生分化后代的能力，而且具有放射療法和TMZ化療抵抗,。不同腫瘤中的干細(xì)胞表達(dá)不同的標(biāo)志物,，提示干細(xì)胞區(qū)室內(nèi)也存在一定程度的患者間和/或腫瘤內(nèi)異質(zhì)性。這些發(fā)現(xiàn)均表明GSC可能在癌癥的發(fā)展和復(fù)發(fā)中起重要作用,。

結(jié)果

1.ScRNAseq揭示膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的基因組異質(zhì)性及其保守的神經(jīng)發(fā)育譜系

研究者利用基于液滴的scRNAseq獲取IDHwt膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞（GSCs）的轉(zhuǎn)錄組,。對16例患者的細(xì)胞（包括全腫瘤細(xì)胞和GSCs）進(jìn)行測序，從其轉(zhuǎn)錄組中確定了每個細(xì)胞中的主要拷貝數(shù)畸變（CNA）數(shù)以區(qū)分癌細(xì)胞與正常腦細(xì)胞,。鑒定出兩個不含已知的CNAs同時包含幾乎所有腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞簇（圖1a）,。（這些細(xì)胞僅表達(dá)髓樣細(xì)胞，少突膠質(zhì)細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞中的基因,，因而歸為正常細(xì)胞,。）有時，來自特定患者的細(xì)胞通過t分布隨機鄰居嵌入（tSNE）產(chǎn)生了兩個或三個亞群,，這可能表明腫瘤內(nèi)有不同的克?。▓D1a）。這些發(fā)現(xiàn)共同證明了腫瘤間和腫瘤內(nèi)基因組異質(zhì)性,。

研究者基于單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)評估全腫瘤和GSCs的腫瘤內(nèi)異質(zhì)性,。對富集的GSCs進(jìn)行主成分分析（PCA），對全腫瘤樣本進(jìn)行PCA和聚類非負(fù)矩陣分解（cNMF）,，以更好地了解觀察到的特征,。對于每個GSCs富集的腫瘤，我們發(fā)現(xiàn)第一主要成分（PC）將細(xì)胞分為不同神經(jīng)發(fā)育譜系,。表達(dá)神經(jīng)元基因（如CD24,，SOX11和DCX）的GSCs與表達(dá)星形細(xì)胞（包括星形-間質(zhì)）基因（如GFAP，APOE等）的細(xì)胞相互排斥（圖1b）,。為了評估這些基因在患者中的保守性,，根據(jù)對PC1的影響強度對基因進(jìn)行排列，并發(fā)現(xiàn)這種排列在樣本之間具有高度相關(guān)性（圖1c）,。具有中等PC1值的GSC表達(dá)祖細(xì)胞基因（如SOX4,，OLIG2和ASCL1）（圖1b）。此外,，還比較了GSCs富集樣品中每個細(xì)胞的標(biāo)志,，以確定它們的TCGA亞型,，每位患者都存在不同階段的細(xì)胞（圖1b）。研究者使用流式細(xì)胞儀驗證GSCs富集和全腫瘤細(xì)胞的差異基因表達(dá)譜,，細(xì)胞不會共表達(dá)神經(jīng)元（如CD24）和星形細(xì)胞（如CD44）標(biāo)記（圖1d）,。總之,，這些數(shù)據(jù)表明,，GSCs由祖細(xì)胞、神經(jīng)元和星形細(xì)胞基因表達(dá)譜共同構(gòu)成,，類似于發(fā)育中的大腦,。

為了更好地表征全腫瘤樣本的異質(zhì)性，研究者進(jìn)行cNMF分析,，發(fā)現(xiàn)每個樣本都有五到九種特征,，可分為七組（圖1e）。對每組的特征性基因分析,，發(fā)現(xiàn)第一和第二組表達(dá)對細(xì)胞G1S和G2M期非常重要的基因和一些干細(xì)胞基因（如EZH2）,，而第七組表達(dá)對缺氧反應(yīng)重要的基因（圖1e）,。第三和第四組密切相關(guān),，分別表達(dá)與少突祖細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞相關(guān)的基因（圖1e）。第五和第六組表達(dá)與星形細(xì)胞分化相關(guān)的基因,。而且每個患者樣本均具有上述特征（圖1f）,。我們將這些特征與TCGA分析獲得的特征進(jìn)行比較（圖1e），細(xì)胞周期,、少突祖細(xì)胞和神經(jīng)元特征與前神經(jīng)元亞型相關(guān),；而缺氧特征與間充質(zhì)亞型相關(guān)；兩個星形細(xì)胞特征分別與經(jīng)典亞型,，間充質(zhì)亞型匹配,；無與神經(jīng)亞型匹配的特征。

圖1.ScRNAseq揭示膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組異質(zhì)性

a. 所有腫瘤細(xì)胞的tSNE位置平均轉(zhuǎn)錄組(不同著色代表不同患者),。b.富集的GSCs基因表達(dá)熱圖,。c.基因的平均和實際排名。d. 流式細(xì)胞術(shù)分析GSCs和整個腫瘤,，結(jié)果顯示CD24和CD44的表達(dá)相互排斥,。e. 基因表達(dá)熱圖（cNMF分析）和TCGA亞型（右）

2.單細(xì)胞RNA測序正常發(fā)育的大腦

如果膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的組織構(gòu)架能反映正常大腦的發(fā)育，那么在單個細(xì)胞水平上與發(fā)育中的大腦進(jìn)行直接比較能提供更多新的認(rèn)識,。研究者對四個人類胎兒的端腦細(xì)胞進(jìn)行scRNAseq,。除去室管膜細(xì)胞后，將所有胎兒大腦的總細(xì)胞和CD133陽性細(xì)胞數(shù)據(jù)集進(jìn)行計算機合并,，并使用Louvain算法將細(xì)胞按類型分組（圖2a,，b）,，共分為10個細(xì)胞簇（圖2a）。CD133陽性細(xì)胞存在于所有簇/細(xì)胞類型中,，但在放射狀膠質(zhì)細(xì)胞,、神經(jīng)元祖細(xì)胞和定型膠質(zhì)細(xì)胞簇中富集（圖2d）。兩種CD133陽性細(xì)胞類型不符合先前鑒定的基因特征,，第一種主要在17周和19周的大腦中檢測到,，并且高度表達(dá)諸如VIM、GFAP,、OLIG等基因（圖2a,uRG）,。在Nowakowski等人數(shù)據(jù)集中，這與某些類型的放射狀膠質(zhì)細(xì)胞最為相似,。第二種細(xì)胞類型是未鑒定的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞簇,，在所有胎齡中均被檢測到，并高度表達(dá)少突膠質(zhì)細(xì)胞譜系基因（如OLIG1,，OLIG2和PDGFRA）,，神經(jīng)膠質(zhì)/星形細(xì)胞譜系基因（如GFAP，SOX9等）和祖細(xì)胞基因（例如ASCL1,，MKI67 等）（圖2c,，虛線環(huán)繞神經(jīng)膠質(zhì)簇以及少突膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞簇進(jìn)行比較）。相應(yīng)地,，在Nowakowski等人數(shù)據(jù)集中,，與星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞高度相關(guān)。但它不表達(dá)星形膠質(zhì)細(xì)胞或少突系膠質(zhì)細(xì)胞（OLCs）分化標(biāo)志（如APOE和APOD）（圖2c）,。這種混合的基因特征與雙能神經(jīng)膠質(zhì)祖細(xì)胞（GPC）相一致,。而且這種GPC特征幾乎只能在分選的CD133細(xì)胞中鑒定出來（圖2a，d）,，這也可能是之前未曾檢測到它們的原因,。在首次傳代培養(yǎng)的胎兒腦細(xì)胞（來自已經(jīng)測序的胎兒腦組織）（圖2e）以及在成年人腦的腦室下區(qū)域（圖2f），證實了表達(dá)GPC標(biāo)記的細(xì)胞的存在,。

圖2. 對正常發(fā)育的大腦進(jìn)行ScRNAseq并鑒定神經(jīng)膠質(zhì)祖細(xì)胞

3. 胎兒腦路線圖揭示膠質(zhì)母細(xì)胞瘤以祖癌細(xì)胞為中心的三系體系

研究者接下來目的是找到每種癌細(xì)胞與胎兒腦細(xì)胞類型的相似之處,，為此開發(fā)了一種路線圖技術(shù)，可將每個癌細(xì)胞投射到胎兒數(shù)據(jù)集上,。用于構(gòu)建路線圖的五種細(xì)胞類型是星形膠質(zhì)細(xì)胞;截短的放射狀膠質(zhì)細(xì)胞（tRG）; GPCs; OLCs和中間神經(jīng)元,。之后利用PCA分析，以胎兒PC空間充當(dāng)路線圖,，結(jié)合擴散嵌入在3D空間展現(xiàn)分化過程,，在少突膠質(zhì)細(xì)胞，星形細(xì)胞,，tRG和神經(jīng)元譜系的交界處發(fā)現(xiàn)了GPCs（圖3a）,。將每個患者的癌細(xì)胞等量投射到此路線圖上,，并以擴散嵌入的前三個擴散成分作為每個細(xì)胞在層次結(jié)構(gòu)中的坐標(biāo)（圖3b）?；颊叩腉SCs和全腫瘤細(xì)胞重疊（圖3c）,。GPC特征是唯一一個在所有患者中都高度表達(dá)的，為了可視化基因特征,，根據(jù)三個擴散成分（DC）分別對癌細(xì)胞進(jìn)行排序,，并發(fā)現(xiàn)與此排序最相關(guān)的基因（圖3d）。在DC2的兩端分別存在表達(dá)OLC標(biāo)記（如OLIG1,，APOD）或星形間質(zhì)標(biāo)記（如CD44,，GFAP，AQP4）的癌細(xì)胞;在DC1的末端發(fā)現(xiàn)了表達(dá)神經(jīng)元信號的癌細(xì)胞,；在DC3和DC2中間發(fā)現(xiàn)了表達(dá)GPC標(biāo)記的癌細(xì)胞,。因此，我們將擴散成分DC3作為神經(jīng)膠質(zhì)祖細(xì)胞評分,。揭示了一個以神經(jīng)膠質(zhì)祖細(xì)胞為中心的由全腫瘤和GSCs構(gòu)成的三系組織,。當(dāng)對富集的GSCs和整體的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行比較時，我們發(fā)現(xiàn)GSCs在膠質(zhì)祖細(xì)胞評分上明顯向高值偏移（圖3c）,。表明膠質(zhì)祖癌細(xì)胞在GSC培養(yǎng)條件下富集,，并且在干細(xì)胞條件下培養(yǎng)7天后，偏離星形細(xì)胞,、間充質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞癌細(xì)胞類型,。最后使用LDA依據(jù)胎兒細(xì)胞數(shù)據(jù)集，將來自整個腫瘤的癌細(xì)胞分類（圖3a,，b）。每個細(xì)胞的TCGA亞型與經(jīng)典的細(xì)胞類型進(jìn)行比較（圖3e）,，發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)祖細(xì)胞大多是前體細(xì)胞,，但也存在經(jīng)典和間充質(zhì)亞型的細(xì)胞。

圖3. 胎兒腦路線圖揭示膠質(zhì)母細(xì)胞瘤以祖癌細(xì)胞為中心的三系體系

4. 祖癌細(xì)胞是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的始發(fā)者

研究者發(fā)現(xiàn)所有的樣本都有很高的內(nèi)含子比率,，與小鼠大腦發(fā)育過程中觀察到的相似,。因此，使用RNA速度測量轉(zhuǎn)錄動力學(xué)并表征膠質(zhì)母細(xì)胞瘤分化過程,。為了找到速度的模式,，研究者依據(jù)上述的細(xì)胞類型分類來標(biāo)記細(xì)胞。祖細(xì)胞和未分類的細(xì)胞根據(jù)灰度等級著色（祖細(xì)胞得分越高,，其顏色越深）,，突出顯示了路線圖中看到的分化譜（圖4a）。此外,，具有相同細(xì)胞類型的細(xì)胞聚集在一起并位于UMAP外圍（圖4b）,，這再次表明這些細(xì)胞類型是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤固有的,。在每個病人樣本中都發(fā)現(xiàn)了定向流動（圖4b），但這不是由于隨機性,。向量場從膠質(zhì)祖細(xì)胞得分高的細(xì)胞指向特定譜系的細(xì)胞（圖4b）,。總之,，這些分析表明星形細(xì)胞,、間充質(zhì)、少突膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元癌細(xì)胞比祖細(xì)胞具有更高的分化能力,，而后者通常是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的始祖,。

圖4. RNA速度支持膠質(zhì)母細(xì)胞瘤保守的發(fā)育層次動力學(xué)

5.祖癌細(xì)胞驅(qū)動化療抵抗和腫瘤生長

根據(jù)細(xì)胞周期基因的表達(dá)，研究者們將循環(huán)細(xì)胞定義為G1 / S或G2 / M> 1.5的細(xì)胞,，然后根據(jù)它們的神經(jīng)膠質(zhì)祖細(xì)胞評分來計算循環(huán)細(xì)胞的比例,。發(fā)現(xiàn)幾乎所有循環(huán)癌細(xì)胞都具有較高的神經(jīng)膠質(zhì)祖細(xì)胞評分。接著利用單細(xì)胞蛋白質(zhì)組學(xué)分析驗證該結(jié)果,。實驗數(shù)據(jù)均表明祖癌細(xì)胞是最有增殖潛力的細(xì)胞,。

為了評估GSC的抗藥性和致瘤性，研究者根據(jù)上述蛋白表達(dá)特征將其分為三類：祖細(xì)胞型,、神經(jīng)元型和星形間充質(zhì)型,。三個病人來源的GSC株被分為上述類型并用TMZ治療。需要不同的劑量以實現(xiàn)不同細(xì)胞系的應(yīng)答,，這與腫瘤的甲基鳥嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶狀態(tài)相關(guān),。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與分化程度較高的GSCs相比，祖細(xì)胞對TMZ沒有反應(yīng)或反應(yīng)較少（圖5a）,。然后,，研究者評估了發(fā)育層次和譜系對腫瘤形成的影響。將分別來自三名不同患者的祖細(xì)胞,，神經(jīng)元細(xì)胞,，星形細(xì)胞或總GSCs進(jìn)行了無限稀釋，原位異種移植至四十七只小鼠,。所有移植祖細(xì)胞或總GSCs的小鼠,，觀察其腫瘤形成更早且腫瘤信號增強更快。移植間質(zhì)或神經(jīng)元GSCs的小鼠,，其腫瘤形成和信號的增加不存在或明顯延遲3個月之久（圖5b-d）,。相應(yīng)地，移植入祖細(xì)胞GSCs的小鼠,，其存活時間顯著低于植入神經(jīng)元或星形間充質(zhì)細(xì)胞的小鼠（圖5e）,。研究者們還分析了異種移植物，以確定每種被移植的GSC細(xì)胞類型的后代（圖5d）。在第12周,，祖細(xì)胞GSCs產(chǎn)生了主要表達(dá)祖細(xì)胞標(biāo)記ASCL1的癌細(xì)胞和少量表達(dá)神經(jīng)元標(biāo)記DCX或間質(zhì)標(biāo)記CD44的癌細(xì)胞,。神經(jīng)元GSCs產(chǎn)生了主要表達(dá)DCX的癌細(xì)胞和少量表達(dá)ASCL1的癌細(xì)胞。在這些腫瘤中未發(fā)現(xiàn)表達(dá)CD44的細(xì)胞,。星形-間充質(zhì)GSCs產(chǎn)生了非常小的表達(dá)ASCL1的癌細(xì)胞和少量表達(dá)CD44的癌細(xì)胞,。表達(dá)CD44的細(xì)胞比例低可能是由于NSG小鼠缺乏免疫微環(huán)境?？傊?，這些結(jié)果明確了GSCs中致癌性和化療抵抗的譜系層次，其中祖癌細(xì)胞是最具有化療抵抗和致瘤性的細(xì)胞,。這些結(jié)果也提示GSC庫存在譜系特異性和可塑性,。

圖5. 祖癌細(xì)胞是化療抵抗和腫瘤生長的驅(qū)動因素

6.靶向祖細(xì)胞通路的治療潛力

因為祖細(xì)胞GSCs是最具有化療抵抗和致瘤性的癌細(xì)胞群，研究者結(jié)合神經(jīng)發(fā)育層次和轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)來尋找與此癌細(xì)胞群相關(guān)的靶點,。

依據(jù)上述LDA分類的細(xì)胞類型,，研究者選擇GPC和星形-間質(zhì)類群進(jìn)行分析，將祖細(xì)胞群與癌癥中最豐富的細(xì)胞類型進(jìn)行比較,?；蚣患治觯℅SEA）明確了祖細(xì)胞中大量富集的途徑。在EZH2,、FOXM1和Wnt等通路中發(fā)現(xiàn)了具有顯著相關(guān)性的因子,，這些都是已知的與CSC自我更新和致瘤性相關(guān)的通路。此外還檢測到以前未知的通路,，其中E2F4通路最為顯著,，因此用它來驗證目標(biāo)識別方法。E2F基因家族調(diào)節(jié)細(xì)胞周期,，對于祖細(xì)胞存活很重要,，利用E2F4抑制劑靶向該通路。HLM006474是防止E2F4與DNA結(jié)合的小分子抑制劑,，已被證明可導(dǎo)致胃癌細(xì)胞衰老,，并在體外降低黑色素細(xì)胞和肺癌細(xì)胞的增殖和存活。已由研究證明膠質(zhì)母細(xì)胞瘤組織表達(dá)E2F4,。本研究首次闡明了其在GSCs中的重要性。經(jīng)HLM006474治療后,，研究者測試其在祖細(xì)胞,，神經(jīng)元和星形-充質(zhì)GSCs中的抑制作用。與神經(jīng)元和星形-間充質(zhì)GSCs相比,，祖細(xì)胞GSCs的增殖和存活率明顯降低（圖6a）,。在干細(xì)胞成球?qū)嶒灒▓D6b，c）以及無血清vs.血清分化的GSCs中也觀察到了這種差異性,。這些數(shù)據(jù)表明,，靶向E2F4對祖細(xì)胞GSC增殖的影響最為顯著,。接下來，研究者進(jìn)行體內(nèi)E2F4抑制實驗,，用HLM006474或載體處理3天的GSCs被異位移植,，結(jié)果顯示，經(jīng)HLM006474治療的小鼠其腫瘤生長顯著降低（圖6d,，e）且存活率改善（圖6f）,。E2F4的抑制作用對祖細(xì)胞GSCs有效，而TMZ化療對分化程度較高的GSCs更有效,，因此認(rèn)為HLM006474與TMZ聯(lián)合治療更有效,。研究者先用HLM006474處理GSCs，然后以（TMZ單用無效的）劑量進(jìn)行TMZ化療,。結(jié)果表明,，與單獨療法相比，聯(lián)合療法將使細(xì)胞增殖和存活率進(jìn)一步降低（圖6g）,。我們對該組合療法進(jìn)行了等效線描記分析,，發(fā)現(xiàn)在這兩種化合物之間不存在協(xié)同或拮抗作用，但兩者的疊加效應(yīng)表明其可以組合使用,，共同治療總GSC細(xì)胞群中的祖細(xì)胞和分化程度更高的GSCs,。

圖6. 富含祖癌細(xì)胞的通路展示出治療機遇

討論

本研究發(fā)現(xiàn)祖細(xì)胞是最常見的癌細(xì)胞層次結(jié)構(gòu)起始者，也是循環(huán)最快的癌細(xì)胞類型,。在異種移植模型中,，GSC庫的致瘤性最高，遠(yuǎn)超過末端CSC,，從而推動癌癥的生長,。在GSC培養(yǎng)條件（此條件下，所有的GSCs都具有分裂能力）下,，祖細(xì)胞GSCs對TMZ的抵抗性最高,。這些快速循環(huán)的祖癌細(xì)胞通常位于癌細(xì)胞層次的頂端，因此可作為靶向的主要細(xì)胞群,。鑒定該細(xì)胞群內(nèi)的突變或驅(qū)動因子,，以及祖癌細(xì)胞與分化程度更高的癌細(xì)胞之間的信號通路改變，可能會發(fā)現(xiàn)有意義的治療新靶標(biāo),。

此研究結(jié)果擴展了對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤內(nèi)層次和可塑性的理解,。研究者估算癌癥中的RNA速度，相關(guān)數(shù)據(jù)表明祖癌細(xì)胞具有分化為所有已鑒定癌細(xì)胞系的潛能,。盡管速度數(shù)據(jù)顯示分化的主要流程為從祖細(xì)胞到分化程度更高的細(xì)胞譜系,，某些譜系與祖細(xì)胞群體的相近性提示可塑性發(fā)生的可能性，特別是GSC細(xì)胞中。此外,，各GSC細(xì)胞類型的異種移植模型數(shù)據(jù)提供了GSC群體內(nèi)譜系定向和可塑性的證據(jù),。

2 重磅綜述 | Cell：非編碼RNAs在腫瘤學(xué)中的作用（IF=36.216）