靜脈血栓栓塞癥（VTE）是血液在靜脈內(nèi)不正常地凝結(jié)，使血管完全或不完全阻塞,，屬于靜脈回流障礙性疾病,，為創(chuàng)傷骨科者的常見并發(fā)癥，也是致圍手術(shù)期死亡的主要原因之一,。

VTE包括深靜脈血栓形成（DVT）和肺血栓栓塞癥（PTE）,，是VTE在不同部位和不同階段的2種臨床表現(xiàn)形式，其中DVT可發(fā)生于全身各部位靜脈,，以下肢靜脈最常見,，下肢近端（腘靜脈或其近側(cè)部位）DVT是PTE栓子的主要來源,；PTE指來自靜脈系統(tǒng)或右心的血栓栓子，阻塞肺動脈或其分支,，致肺循環(huán)和呼吸功能障礙的疾病,，是圍手術(shù)期死亡的主要原因之一。

任何引起靜脈損傷,、靜脈血流淤滯及血液高凝狀態(tài)的原因都是VTE的危險因素,，其中創(chuàng)傷（特別是重大創(chuàng)傷或下肢損傷）、手術(shù),、活動受限,、制動和下肢癱瘓是其主要危險因素，其他還包括高齡,、心肺慢性疾病,、既往VTE病史、遺傳性凝血功能障礙,、易栓癥,、腫瘤、腫瘤治療,、肥胖,、妊娠、中心靜脈置管和慢性靜脈瓣膜功能不全等,。   

創(chuàng)傷骨科為易發(fā)生VTE的高危者,，對創(chuàng)傷者施以有效的藥物預(yù)防可降低VTE的發(fā)生風(fēng)險，并減輕痛苦,，但對有出血風(fēng)險者需權(quán)衡血栓預(yù)防與出血風(fēng)險的利弊,。那么，VTE預(yù)防與治療中抗凝劑如何使用呢,？

①普通肝素（UFH）

小劑量普通肝素可降低下肢DVT的風(fēng)險,，是嚴(yán)重腎功不全者的首選抗凝劑,。但其治療窗窄，同時半衰期短,，甚至在嚴(yán)重腎功能不全者中，停藥后其抗凝效果也能在1-4h內(nèi)快速消除,。普通肝素可使用魚精蛋白快速拮抗,。

注意事項：

1）需常規(guī)監(jiān)測活化部分凝血活酶時間（APTT）,，以調(diào)劑量；

2）監(jiān)測血小板計數(shù),，預(yù)防肝素誘發(fā)血小板減少癥引起的出血,，普通肝素誘發(fā)血小板減少癥者禁用普通肝素和低分子肝素；

3）長期使用小劑量普通肝素可能會致骨質(zhì)疏松,。

嚴(yán)重腎功能不全者需降低普通肝素的初始負(fù)荷劑量和維持劑量,，同時根據(jù)活化部分凝血活酶時間（APTT）調(diào)劑量，將APTT維持到基線水平的1.5-2.0倍,。除APTT外,，肝素抗凝作用也可用抗Xa進(jìn)行監(jiān)測。另外,，肝素可能抑制血小板功能或致血管通透性增加,，會致采用肝素抗凝的CKD者出血風(fēng)險增加。UFH 禁用于HIT者,，有HIT 病史者慎用,。

②低分子肝素（LMWH）

如依諾肝素、那屈肝素鈣等低分子肝素,，抗凝效果穩(wěn)定,，需皮下注射，可根據(jù)體重調(diào)劑量,，同時嚴(yán)重出血等并發(fā)癥較少,，但仍需注意小概率的肝素誘發(fā)血小板減少癥（HIT）的發(fā)生，一般無需常規(guī)凝血監(jiān)測,。LMWH不適于嚴(yán)重腎功能損害者,。那屈肝素鈣主要通過腎臟排泄，禁用于eGFR＜30ml/（min·1.73㎡）者,。   

注意事項：LMWH主要經(jīng)肝臟代謝和腎臟排泄,。隨eGFR下降，LMWH排泄減弱,，可能在體內(nèi)蓄積,，需根據(jù) eGFR水平調(diào)LMWH劑量和用藥間隔，尤其在CKD 4-5期者中需調(diào)劑量,，同時建議對CKD 4-5期者監(jiān)測抗Xa因子活性,。LMWH用于VTE時抗Xa因子活性峰值的有效范圍是0.4-1.0 IU/ml，不同LMWH的抗Xa活性范圍略有不同,。

對出血風(fēng)險較高的CKD者,，可考慮將LMWH的24h總劑量拆分為2次，間隔 12h時給藥，以減少抗凝相關(guān)的出血風(fēng)險,。

使用LMWH過程中,，需注意HIT風(fēng)險。血液透析者中,，若透析設(shè)備發(fā)生意外管道凝血,，這種現(xiàn)象即使發(fā)生在血小板下降50% 前，也要考慮HIT,。

嚴(yán)重CKD者,，若出現(xiàn)HIT需停用LMWH，常規(guī)也不建議使用磺達(dá)肝癸鈉,，可考慮阿加曲班,、華法林或阿哌沙班進(jìn)行抗凝。華法林不建議用作HIT 的初始治療藥物,，但可備選作為HIT者長期抗凝治療藥物,。

③阿加曲班

阿加曲班為直接凝血酶抑制劑，能可逆地與凝血酶活性位點(diǎn)結(jié)合,，其抗血栓作用不需抗凝血酶III輔助,，在肝臟代謝，16%原形從尿液排泄,。對HIT伴eGFR＜30ml/（min·1.73㎡）的嚴(yán)重腎功能不全者,，阿加曲班是首選抗凝劑。

注意事項：需根據(jù) APTT調(diào)劑量,，eGFR越低,，阿加曲班所需劑量越小。

④磺達(dá)肝癸鈉

磺達(dá)肝癸鈉是一種合成的戊糖抗凝劑,，為間接Xa因子抑制劑,，其抗凝活性是抗凝血酶III介導(dǎo)的對因子Xa選擇性抑制結(jié)果，皮下注射,，治療窗寬,，劑量固定，無需常規(guī)血液學(xué)監(jiān)測,，64-77%被腎臟以原形藥物形式代謝,，不經(jīng)肝臟代謝、不影響血小板功能,，可用于預(yù)防DVT或代替LMWH,，及肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥者、有血小板減少癥病史的急性血栓者,、妊娠合并急性或亞急性血小板減少癥者的治療,。

注意事項：需根據(jù)eGFR水平進(jìn)行劑量調(diào)整,，eGFR＞50 ml/（min·1.73 ㎡）時，正常劑量應(yīng)用,。VTE合并CKD者,，建議監(jiān)測抗Xa活性，根據(jù)抗Xa活性峰值水平調(diào)劑量,，目標(biāo)值為抗Xa活性峰值1.5 IU/ml。VTE合并CKD者出現(xiàn)HIT,，考慮到腎功能水平對磺達(dá)肝癸鈉代謝的影響,，原則上不建議使用磺達(dá)肝癸鈉，其不適于嚴(yán)重腎功能損害者,。體重＜50kg者或年齡＞75歲老年者慎用,；慎用于嚴(yán)重肝功能損害者。

①維生素K拮抗劑

華法林是目前最常使用的維生素K拮抗劑,，其通過肝臟細(xì)胞色素 P450（CYP450）酶代謝,，不依賴腎臟（僅通過腎臟排泄無活性的代謝產(chǎn)物），可用于慢性腎臟?。–KD）者的抗凝治療,。

注意事項：華法林治療劑量范圍較窄，個體差異較大,，易受藥物和食物影響,，需常規(guī)監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR），調(diào)劑量控制INR在2.0-3.0,，INR＞3.0會增加出血危險,，發(fā)生出血時可使用維生素K、凝血酶原復(fù)合物濃縮物（PCC）,、重組因子VIIα（rF VIIα）和新鮮冰凍血漿（FFP）進(jìn)行拮抗,。

CKD者中TTR（INR 在治療范圍內(nèi)的時間百分比）目標(biāo)值是≥70%，同時還存在特殊風(fēng)險,，即加重血管鈣化的風(fēng)險（腎功能衰竭相關(guān)的高磷血癥會刺激平滑肌細(xì)胞的成骨特性,，致動脈血管鈣化，而華法林拮抗維生素K,，干擾了維生素K依賴的基質(zhì)蛋白對血管鈣化的抑制作用,，會進(jìn)一步加重動脈血管鈣化風(fēng)險）、華法林相關(guān)腎?。╓RN）的風(fēng)險（WRN指華法林過度抗凝（INR≥3.0）的一周內(nèi),，血肌酐不明原因升高超0.3mg/dl，機(jī)制可能為華法林過度抗凝、凝血酶耗竭引起的腎小球出血和紅細(xì)胞管型阻塞,，所致的急性腎損傷）,，CKD者中WRN發(fā)生率為33%，是非CKD者的2倍,，且WRN的發(fā)生也會致CKD進(jìn)一步惡化,，故VTE合并CKD者使用華法林抗凝過程中，需密切監(jiān)測腎功能情況,。

華法林不建議肝功能異常者使用,。孕婦禁用華法林。

②直接口服抗凝藥物（DOACs）

直接口服Xa因子抑制劑和直接口服凝血酶抑制劑合稱為DOACs,，如利伐沙班,、阿哌沙班、艾多沙班,、依度沙班,、達(dá)比加群酯等。直接Xa因子抑制劑如阿哌沙班,、利伐沙班等,，口服制劑，其治療窗寬,，劑量固定,，無需常規(guī)血液學(xué)監(jiān)測，可用于骨科髖,、膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)相關(guān)的VTE預(yù)防,，及用于小劑量普通肝素誘發(fā)的血小板減少癥,。

利伐沙班是口服的直接Xa因子抑制劑,，通過肝,、腎雙通道代謝,，2/3的活性藥物經(jīng)肝臟CYP450 酶代謝為無活性代謝產(chǎn)物,，經(jīng)過腎臟和腸道各排出一半；其余1/3以活性藥物原形的形式,，通過腎臟主動分泌的方式從尿中排出,。

阿哌沙班是口服的直接Xa因子抑制劑,，其主要通過肝臟的CYP450酶和P-糖蛋白（P-gp）代謝,，從胃腸道及腎臟等多途徑排泄,，腎臟的排泄量占總清除率的27%,。

艾多沙班是口服的直接Xa因子抑制劑,，腎臟可代謝50%,，治療VTE時,，初始 5-10d胃腸外抗凝,，后序貫使用艾多沙班60 mg,，1次/d。

利伐沙班,、阿哌沙班、艾多沙班抗凝發(fā)生出血時,，可根據(jù)情況考慮使用PCC,、活化的PCC（aPCC）或r-F VIIα逆轉(zhuǎn)抗凝作用,，Andexanet alfa是其特異性拮抗劑,，但目前在國內(nèi)尚未上市。

達(dá)比加群酯是唯一能被透析有效清除的DOAC,。艾達(dá)司珠單抗是達(dá)比加群酯抗凝發(fā)生出血時的特異性拮抗劑,，其用法是 5g靜脈注射,，能在30min內(nèi)起效拮抗達(dá)比加群酯的抗凝效果,。

注意事項：阿哌沙班,、利伐沙班不適于嚴(yán)重腎功能損害或肝功能損害者。

根據(jù)eGFR和抗凝階段選擇抗凝劑

圖片來源于文獻(xiàn)中

說明：本文由供稿單位提供,，作者punoka（筆名），僅用于學(xué)習(xí)交流,！