1總結(jié)了近年來用于揭示腸道微生物群和各種代謝物關(guān)系的研究策略

2 闡述了腸道菌群紊亂與機體代謝健康的關(guān)系及靶向干預措施

3 評估了腸道微生物菌群代謝物作為潛在信使在生理和疾病狀態(tài)下發(fā)揮的作用。

1 剖析腸道菌群與代謝健康關(guān)系的工具

1.1 微生物組廣泛關(guān)聯(lián)研究

微生物組關(guān)聯(lián)研究方法在很大程度上模仿了全基因組關(guān)聯(lián)研究,，即在病例對照研究中識別與表型(通常是疾病狀態(tài))相關(guān)的遺傳變異,。該分析策略對腸道或糞便樣本中DNA進行深度鳥槍法測序，對基因進行組裝,、整合以構(gòu)建交叉采樣的、非冗余的微生物基因庫,。再應用各種生物信息學算法和相關(guān)系數(shù),，將組裝的基因聚為特定的組，如宏基因組連鎖組,、宏基因組種,、共豐度基因組或宏基因組種泛基因組。然后,，從單個樣本提取中其重疊群的序列讀數(shù)分別映射到這些組中并組裝成高質(zhì)量的草稿基因組,，將每個草圖基因組定義為一個物種或一組高度相關(guān)的物種。

最近,，在腸道微生物群中定義菌株水平的特征也成為可能,。這些工具包括基于單核苷酸變異分析的strainPhlan 、基于特定物種的高變量loci1的MetaMLst和基于pangenome圖譜的MetaPanPhlan。然而,，這些方法過度依賴于參考基因組的覆蓋率和質(zhì)量,。菌株分析的結(jié)果仍然需要通過獲得目標菌的純培養(yǎng)物來進行驗證。此外,，與健康或疾病狀態(tài)的關(guān)聯(lián)可以用單個微生物基因,、分類或微生物功能潛力模塊來表征?？梢允褂弥T如監(jiān)督機器學習或隨機森林之類的分類器來將每個樣本分配到某個類別(BOX1),。

1.2 微生物群和對應的代謝物的整合分析

腸道細菌可以產(chǎn)生各種生物活性代謝物，這些代謝物可進入宿主的腸肝循環(huán)進入宿主的血液,。與疾病表型相關(guān)的特定代謝物可以通過糞便,、血漿、尿液或其它生物流體的質(zhì)譜或基于核磁共振的代謝組學來識別,，從而有可能對微生物組,、代謝組和宿主表型進行聯(lián)合分析,，以確定潛在的機制聯(lián)系,。分析框架至少包括四個步驟：第一，如上所述,，微生物基因的聚類,，其功能潛力可以通過根據(jù)與具有已知功能特征的蛋白質(zhì)的序列相似性將這些基因組織到KEGG和基因組功能模塊中。第二步涉及對顯示共豐度的代謝物進行聚類,，以降低代謝組學數(shù)據(jù)維度,。值得注意的是，該算法的優(yōu)點之一是對未注釋的代謝物使用倉聚類,，而不是對所有代謝物進行聚類,。下一步是將非參數(shù)統(tǒng)計檢驗應用于相關(guān)的聚類基因和代謝物。最后,，基于微生物功能相關(guān)性可以由一個或幾個物種或一組物種驅(qū)動的假設(shè)，進行留一交叉驗證,，通過將每個基因簇從關(guān)聯(lián)中移除來評估其貢獻,。

對這些特定代謝物和流行基因簇之間的相關(guān)性分析可能會導致識別出特定物種，這些物種含有產(chǎn)生與疾病相關(guān)的代謝物前體所需的基因,，這些前體要么由腸道微生物菌群產(chǎn)生,，要么由宿主和腸道微生物產(chǎn)生,。最后,，在嚙齒動物模型中對候選微生物進行評估(Box2 和Box3)。

Box2 研究腸道微生物成分因果關(guān)系的框架

2 研究腸道微生物成分因果關(guān)系的推薦流程

為了在特定疾病中研究從微生物群到疾病關(guān)聯(lián)的菌群功能,，需用額外的實驗來探索微生物成分和感興趣的疾病之間的潛在因果關(guān)系,。使用鳥槍測序和非靶向代謝組學圖譜分析模型個體和對照個體的生物樣本，以確定各種生物液中微生物特征和特征分子(見圖a部分),。在非靶研究中,，分析物的特征是其保留時間和質(zhì)荷比(m/z值)。通過產(chǎn)生核磁共振光譜或?qū)⑺榱研袨楹捅Ａ魰r間與合成參考標準相匹配來確認新化合物的鑒定,。

微生物組和代謝組數(shù)據(jù)集都經(jīng)過綜合分析,，以捕捉與代謝物高度相關(guān)的候選生物合成基因簇(BGC)、細菌或群落,。為了確定感興趣的化合物是否是以微生物菌群依賴的方式產(chǎn)生的,，可以使用三重四極桿質(zhì)譜對來自無菌小鼠和對照小鼠的樣品進行有針對性的(即，通常以定量的方式驗證定義明確的代謝物)圖譜分析(見圖,，b部分),。此外，將抗生素治療的小鼠常規(guī)化以挽救腸道微生物菌群也可以特別證明腸道微生物菌群在產(chǎn)生特定化合物方面的作用,。人體腸道微生物組數(shù)據(jù)和微生物衍生化合物可用于篩選候選的BGC,、微生物種類或其存在與特定化合物的產(chǎn)生相關(guān)的微生物群落(見圖c部分)。為了確定微生物衍生化合物可能參與的下游信號通路,，可以使用基因缺陷小鼠,，以觀察由于基因失活的下游效應而產(chǎn)生的微生物生成化合物的變化(見圖d部分)。以上研究證據(jù)可促進以微生物菌群為靶向的干預措施(Box3)

3 微生物-改變干預措施

3.1 非靶向干預飲食或運動干預

嚙齒動物喂食各種營養(yǎng)成分會改變腸道微生物群和新陳代謝,。特別是高飽和脂肪酸膳食會誘發(fā)內(nèi)毒素血癥和胰島素抵抗(圖1),。一項系統(tǒng)綜述調(diào)查了膳食脂肪對人體腸道微生物菌群的影響，結(jié)果表明高飽和或單不飽和脂肪酸飲食對微生物菌群有負面影響,，而高多不飽和脂肪酸飲食相對于微生物菌群似乎是中性的,。

高多糖飲食干預導致腸道微生物菌群改變與糞便、血清或尿液中短鏈脂肪酸濃度增加,、體重減輕以及細胞因子和代謝譜的改變有關(guān)。增加體力活動的干預措施已顯示出與乳酸,、支鏈氨基酸的分解能力增加,、短鏈脂肪酸合成的潛力增加以及心肺適應性和胰島素敏感性有關(guān)的腸道微生物群的適應性變化。

3.2 益生菌,、益生元或合生元干預

雙歧桿菌,、乳桿菌和酵母菌作為安全益生菌有著悠久的歷史,。目前許多潛在的下一代益生菌尚未上市，包括Faecalibacterium prausnitzii,、Akkermansia muciniphila和幾種Clostridia spp,。對健康個體的短期隨機對照試驗系統(tǒng)評價顯示，益生菌對腸道微生物組成沒有一致的影響,。

然而,，有一些益生菌如A. muciniphila甚至不需要定植在腸道上就能提供有益的代謝健康效果。一些被稱為益生元的不可消化多糖改變了嚙齒動物結(jié)腸中發(fā)酵微生物菌群的相對豐度,，并導致腸道屏障功能的改善,，在某些情況下還改善了新陳代謝。值得注意的是,，測試各種益生菌的隨機對照試驗表明菊粉類果聚糖改變了肥胖成年女性的腸道微生物菌群組成,，導致宿主代謝輕微變化。在超重或肥胖的兒童中,，富含低聚果糖的菊糖益生素可以改變腸道微生物菌群,，適度降低體重、肥胖和炎癥標志物,。這同樣適用于各種益生菌菌株和益生元的組合,，通常被稱為合生元。

3.3 異種和自體糞便微生物群移植

目前尚不確定異種糞便微生物菌群移植是否會成為預防或治療代謝功能障礙的一種選擇,，其病因遠比艱難梭狀芽孢桿菌引起的慢性感染復雜得多,。挑戰(zhàn)包括缺乏關(guān)于節(jié)食對糞便移植物定植和存活的重要性、對供體糞便的最佳厭氧處理,、供體和受體之間的免疫相容性以及噬菌體和真菌對成功的糞便微生物菌群移植的作用,。同時，有必要研究在代謝性疾病發(fā)生之前儲存的不太復雜的自體糞便微生物菌群移植的可行性和有效性,，即在兒童或青少年時期生物庫儲存的糞便樣本,。此外，目前關(guān)于將攜帶微生物基因的轉(zhuǎn)基因生物運送到人體腸道是否能被衛(wèi)生和藥品當局或消費者所接受還沒有定論,。以特定微生物合成的代謝物為靶點,，提供量身定制的藥物，是另一種應用于優(yōu)化新陳代謝的潛在策略,，當中最好的例子是對微生物生產(chǎn)三甲胺的特定藥物封鎖,。

3.4 噬菌體療法和CRISPR-Cas9編輯干預

由于大多數(shù)噬菌體和古生菌病毒分別是細菌和古生菌菌株所特有的，它們可能在未來的實驗中應用于針對代謝紊亂個體的微生物群的非生物部分,。類似地,，目前還不清楚CRISPR-Cas系統(tǒng)是否可以應用于編輯和重置人類腸道微生物組的非生物部分，而不會對宿主造成意外影響,。

4 何為健康的腸道菌群

4.1 健康腸道菌群是否有統(tǒng)一標準

代謝紊亂狀態(tài)下腸道微生物菌群紊亂的假設(shè)是基于新陳代謝健康的人腸道微生物菌群的組成和功能,。然而目前健康人體腸道微生物菌群特征很難被分類定義,。值得注意的是，較高的腸道細菌多樣性和豐富度并不是健康微生物菌群的公認指標,，因為腸道建立時間會影響微生物豐富度,。較長的轉(zhuǎn)運時間可能會導致腸道微生物菌群的豐富度增加，但不一定會產(chǎn)生健康的腸道微生物菌群,。此外,，腸道微生物菌群在兒童后期、青春期和成年期保持相對穩(wěn)定,，直到在老年出現(xiàn)多樣性下降,，這可能部分是由于免疫功能的下降。成熟的腸道微生物核心功能包括編碼糖胺聚糖降解的基因,，通過發(fā)酵復合多糖和合成特異性脂多糖(LPS)來產(chǎn)生短鏈脂肪酸(SCFA),，以及一些必需氨基酸和維生素的生物合成?？偠灾?，人類腸道微生物菌群具有促進宿主代謝健康能力的“黃金標準”并不存在。這是由于不同人口,、種族,、性別、年齡和健康狀況的個體之間存在巨大差異,，特別是在分類水平上,。這種變異的含義使得流行病學研究必須包括對背景因素的對照或針對背景差異進行調(diào)整。

4.2 腸道微生物多樣性逐漸減少

與沒有接觸過現(xiàn)代生活中的抗菌因素的傳統(tǒng)生活方式的人們(例如,，東非人或亞馬孫人)相比,，世界發(fā)達國家的大多數(shù)人口表現(xiàn)出腸道微生物多樣性減少。隨著城市化,、污水處理,、住房標準的提高和衛(wèi)生條件的普遍改善，腸道微生物菌群中類桿菌,、普雷沃特氏菌,、脫硫弧菌、乳桿菌和草桿菌屬的豐度正在下降,。這種多樣性的下降與常見的慢性代謝紊亂相關(guān)患病率上升有關(guān),。類似地，在瘦人和肥胖者中,，微生物基因豐富度低與肥胖,、胰島素抵抗、炎癥和血脂紊亂的相對增加有關(guān),。

除了生活和衛(wèi)生水平的普遍提高之外,，抗生素的使用被認為是影響腸道菌群的一個因素。例如,，懷孕前,、懷孕期間或兒童早期使用抗生素可能會改變嬰兒和兒童腸道微生物菌群的組成，這種做法與早發(fā)性肥胖癥發(fā)病率增加同時發(fā)生,。在成人中,，短期使用廣譜抗生素治療年輕的健康個體會導致一些共生和互惠細菌的長期枯竭?？股貙δc道微生物菌群和新陳代謝的影響可能取決于宿主遺傳學,，因為對喂食高脂飲食的小鼠的研究表明，抗生素對許多代謝變量的影響取決于動物的遺傳背景,。下面,，作者討論在肥胖、T2D,、代謝性肝病和CMD中腸道微生物菌群異常的方面及其與新陳代謝的關(guān)系,，在這些疾病中，與健康人相比,，受影響的人的腸道微生物菌群的多樣性經(jīng)常減少,，與傳統(tǒng)生活方式的人相比更是如此。

此外,，作者還討論了嬰兒期和幼兒期嚴重營養(yǎng)不良與腸道微生物菌群中某些細菌相對枯竭的關(guān)系,。在沒有旨在恢復慢性疾病腸道微生物群落豐富性和多樣性的臨床控制干預措施的情況下，無法評估腸道微生物菌群的消退是否為慢性非傳染性疾病狀態(tài)下的疾病病因的一部分還是二次適應,。然而,，某些證據(jù)表明飲食干預可以改善肥胖個體的低微生物基因豐富度和宿主新陳代謝。

值得注意的是，盡管細菌發(fā)酵的首選底物是可發(fā)酵的膳食纖維,，細菌在可發(fā)酵多糖耗盡之前不會轉(zhuǎn)換到蛋白質(zhì)代謝,，但微生物菌群的失調(diào)往往與結(jié)腸轉(zhuǎn)運時間延長有關(guān)，從而導致結(jié)腸代謝的改變,。由于蛋白質(zhì)發(fā)酵的增加,，支鏈脂肪酸(BCFAs；2-甲基丁酸,、異丁酸和異戊酸),、三甲胺、有機酸,、氣體(H2S(惡臭),、H2和CO2)以及微量的酚、胺,、吲哚和氨的產(chǎn)生,，導致腸腔pH的增加。總之,，微生物環(huán)境和代謝產(chǎn)物的這種變化導致病原體相關(guān)分子模式(PAMPs)的泄漏,，包括在血液中增加的脂多糖(LPS)，并引發(fā)全身低度炎癥和胰島素抵抗,。然而,，應該注意的是，一些吲哚衍生物,，如通過發(fā)酵膳食纖維產(chǎn)生的3-吲哚丙酸，已被證明可以改善葡萄糖代謝,。TMAO,，三甲胺氮氧化物。

5 代謝疾病與腸道菌群

5.1 腸道菌群在肥胖人中富集

越來越多的證據(jù)表明,，腸道微生物菌群在介導肥胖發(fā)病機制中的一些環(huán)境效應方面起到了一定的作用,。繼2006年發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移肥胖相關(guān)微生物菌群可誘導瘦小鼠體重增加之后，隨后的流行病學研究顯示肥胖者和體重正常者的腸道微生物菌群存在差異,。在物種水平上,，雙胞胎研究表明，單鏈脂肪酸生產(chǎn)菌的豐度,，如腹型真細菌和腸紅假單胞菌,，與肥胖有關(guān)，而丁酸生產(chǎn)菌,，如Oscillospira spp.和產(chǎn)甲烷考古菌甲烷短桿菌smithii,，可能與肥胖有關(guān)。另一項對體型正常人和肥胖者的全基因組關(guān)聯(lián)研究表明,，肥胖者體內(nèi)發(fā)酵谷氨酸的共生菌類桿菌(BacteroidesThetotaomicron)的豐度顯著降低,，并且與血清谷氨酸濃度呈負相關(guān)。

此外,，給小鼠灌胃B.thetaiotaomicron可以預防肥胖,，表明未來可能采用以潛在益生菌或微生物化合物靶向腸道菌群調(diào)控的干預方式(Box3)。對腸道微生物途徑和基因家族的分析表明,，肥胖與單向結(jié)合能力下降(在細菌之間轉(zhuǎn)移遺傳物質(zhì))和超氧化物還原酶減少有關(guān),，這可能導致腸道氧化應激(圖2)。利用糞便微生物菌群移植,，將與肥胖不一致的雙胞胎的糞便移植到無菌小鼠體內(nèi),，可將依賴于飲食的方式的人類捐贈者的表型轉(zhuǎn)移給了受體動物。這項里程碑式的研究為正在進行的將腸道微生物菌群與全身能量代謝聯(lián)系起來的腸道微生物信使的深入研究提供了理論基礎(chǔ),。然而,，在研究腸道微生物菌群改變在包括肥胖在內(nèi)的慢性疾病發(fā)展中的潛在影響時，需要注意各種藥物，例如他汀類藥物,，也可能會影響腸道微生物菌群,。理想情況下，對微生物菌群修飾藥物的任何影響的觀察都需要在干預性研究中進行跟蹤,，以解決這種關(guān)系的復雜因果關(guān)系,。

5.2 II型糖尿病和糖尿病前期與腸道微生物菌群改變有關(guān)

大規(guī)模流行病學研究表明，與未行結(jié)腸切除術(shù)的患者相比接受全結(jié)腸切除術(shù)的患者患T2D的風險增加,，從而間接證明腸道微生物菌群連同遠端腸道的激素分泌能力可能參與了血糖調(diào)節(jié),。此外，對嚙齒動物的機制研究表明高血糖可能通過依賴于GLUT2的腸上皮細胞轉(zhuǎn)錄重編程和緊密連接完整性的改變而增加腸屏障通透性從而導致粘膜的滲漏,。因此了解腸道微生物菌群異常是否參與觸發(fā)或維持T2D及其前體狀態(tài)下的高血糖是人們主要感興趣的問題,。

T2D約占所有糖尿病病例的90%，是最常見的內(nèi)分泌紊亂,。與肥胖癥一樣,，其發(fā)病率和患病率也在不斷增加，影響廣至5%至15%的成年人,。T2D的病因?qū)W涉及數(shù)百種基因的組合變異和一系列環(huán)境因素,，這與肥胖有共同之處。T2D表現(xiàn)為血糖升高,、胰島素生物合成減少和血脂異常,，這些異常都是早發(fā)性動脈硬化的危險因素。因此,，除了改善健康外,，患有T2D的個體還接受多種藥物治療，以同時針對血糖升高和心血管合并癥的危險因素,。然而,，多種藥物方案以許多不同的方式影響這些個體的腸道微生物菌群。因此,，最近的流行病學研究試圖闡明腸道微生物菌群和T2D之間的聯(lián)系,，重點放在T2D的藥未用藥的早期階段，稱為糖尿病前期,。糖尿病前期患者的血糖值升高,，在非糖尿病范圍內(nèi)，但升高到他們患顯性T2D和缺血性心血管疾病的風險增加的水平,。在這些使用藥物的糖尿病
前期患者中,，腸道微生物菌群顯示出產(chǎn)生丁酸的類群減少，粘液阿克曼氏菌的豐度減少,，具有促炎潛力的細菌的豐度增加(圖2),。

圖2 已報道的與常見代謝紊亂有關(guān)的腸道微生物分類和功能特征

與代謝性疾病相關(guān)的部分關(guān)鍵腸道微生物組特征概述。多項研究表明細菌種類和功能特征與代謝性疾病有關(guān)；然而,，不同研究的結(jié)果不同,。對元基因組學研究中的關(guān)聯(lián)結(jié)果進行了總結(jié)。選定的微生物分類特征除了列出它們在代謝性疾病中的方向外,，還列出了它們的分類特征,。該列表不是所有改變的分類學或功能特征的全面，但代表了在研究中觀察到的常見模式,。AAA,，芳香族氨基酸；BCAA,，支鏈氨基酸,；HGC，高基因數(shù),；LGC，低基因數(shù),；SCFA,，短鏈脂肪酸；TMA,，三甲胺,；↓，代謝性疾病與對照組相比豐度降低,；↑,，代謝性疾病與對照組相比水平升高。

5.3 腸道微生物失調(diào)與心臟代謝疾病有關(guān)

動脈硬化是西方國家發(fā)病率和死亡率的主要原因之一,。除了胰島素抵抗和輕度炎癥外,，還包括循環(huán)中葡萄糖、胰島素和脂類的濃度升高,。因此,，從一個不平衡的腸道微生物菌群中分離出異常的腸道微生物菌群對于早期代謝擾動是一個主要的挑戰(zhàn)，尤其是在代謝紊亂階段的遠端階段,，腸道微生物菌群正在升級缺血性心臟病的發(fā)病機制,。與T2D一樣，心血管代謝紊亂（CMD）患者也接受了大量藥物治療,，這使得將腸道微生物菌群中真實的動脈硬化信號與復雜藥物以及發(fā)病前和共病誘導的信號區(qū)分開來具有挑戰(zhàn)性,。到目前為止，這些挑戰(zhàn)還沒有得到系統(tǒng)的解決,。一項來自CMD患者糞便樣本的宏基因組關(guān)聯(lián)研究報告稱,，這些患者的腸道微生物群在沒有對發(fā)病前或共病進行調(diào)整的情況下，顯示出豐富的腸桿菌科細菌，包括大腸桿菌,、克雷伯氏菌屬(Klebsiella spp.),，這些細菌包括大腸桿菌(Escherichia Coli)、克雷伯氏菌(Klebsiella spp.)和大腸桿菌(Escherichia coli,，Klebsiella spp.)和產(chǎn)氣腸桿菌(圖2),。而患有CMD的個體中類桿菌和抗炎的普氏桿菌的豐度降低。

最近的研究表明,，缺血性心力衰竭與腸道微生物菌群失調(diào)有關(guān),，其中瘤胃球菌、不動桿菌和韋羅氏菌的數(shù)量增加,。澤瀉屬,、鐮刀菌屬和振蕩桿菌屬的豐度降低。這些患者的微生物群富含參與LPS和三甲胺N-氧化物(TMAO)75生物合成的基因,。這些對CMD的研究表明盡管腸道微生物菌群中的哪些成分參與了早期的代謝異常,，哪些成分與更遠的動脈粥樣硬化階段有關(guān)，但CMD的微生物群具有更強的炎癥性和較少的發(fā)酵性,。

有趣的是人們發(fā)現(xiàn)腸道微生物菌群參與的TMAO通路及其與缺血性血管疾病存在一定關(guān)系,。給嚙齒動物喂養(yǎng)膳食TMAO會加速動脈硬化，誘導血小板聚集,，增加血栓形成潛力,。此外，用3,，3-二甲基-1-丁醇(一種TMA裂解酶抑制劑)抑制腸道細菌TMA的產(chǎn)生可以減輕動脈硬化和血栓,。流行病學研究表明，血漿TMAO濃度與中風和心肌梗死患病率的增加以及穩(wěn)定性冠狀動脈缺血患者過早死亡率的增加呈正相關(guān),，此結(jié)果驗證了TMAO是動脈粥樣硬化的生物標志物,。

5.4 代謝性肝病的腸道微生物菌群失調(diào)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)經(jīng)常被認為是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)，在許多國家發(fā)生,，其患病率為成年人口的20-40%,。它包括從單純性脂肪變性到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的廣泛疾病，NASH是NAFLD的炎性,、侵襲性形式,。越來越多的人認識到腸道微生物菌群紊亂可能是NAFLD和NASH病理生理學的幾個關(guān)鍵因素之一。非酒精性脂肪肝患者中梭狀芽孢桿菌,、厭氧菌,、鏈球菌、大腸桿菌和乳桿菌的種類較多,，而Oscillibacter,、黃曲霉,、臭桿菌和澤瀉桿菌的種類較少。相比之下,，在NASH患者中變形桿菌,、腸桿菌科和大腸桿菌的豐度較高。與之一致的是,，患有脂肪變性或NASH的兒童體內(nèi)的Oscillospira spp.,。同時伴有較高的Dorea和反芻球菌屬的豐度。與對照相比,。微生物菌群的改變與2-丁酮和4-甲基-2-戊酮的糞便濃度升高有關(guān),，與健康對照組相比，這會導致代謝性肝病患者的肝細胞毒性,。

此外,，考慮到與NALFD相關(guān)的微生物群富含產(chǎn)生乙醇的細菌，如大腸桿菌,，患有NAFLD的人的異常腸道微生物群比健康人體微生物群產(chǎn)生更多的乙醇 (圖2),。乙醇激活核因子-核轉(zhuǎn)錄因子B(NF-κB，NF-κB)信號通路,，損害腸道屏障功能,，導致門靜脈內(nèi)毒素血癥，從而導致組織損傷,。在NALFD患者的肝臟中,，解毒途徑被削弱,，提供了持續(xù)的活性氧來源,，這些活性氧物種可能會對肝細胞造成氧化損傷，進而可能引發(fā)肝臟炎癥和脂肪性肝炎,。

同樣,，肝硬化患者的微生物菌群也發(fā)生了很大的變化，包括變形桿菌和梭菌的富集,。與健康人相比,，肝硬化和肝功能衰竭患者腸道菌群的功能潛力發(fā)生了很大的變化。這些變化包括硝酸鹽對氨的同化和異化均顯著富集,，這是肝性腦病的標志,。反硝化能力的增強可能與較高的氮產(chǎn)量有關(guān)，而γ-氨基丁酸生物合成和GABA分流功能的增加則與肝功能衰竭時的流體動力靜脈分流有關(guān),。

5.5 營養(yǎng)不良時腸道微生物菌群紊亂

在全球范圍內(nèi),，營養(yǎng)不良影響約1.6億人，是5歲以下兒童死亡的主要原因,。母乳喂養(yǎng),、食物和水安全是防止營養(yǎng)不良的主要保護因素,，也是健康腸道微生物菌群成熟的關(guān)鍵因素，其特點是在嬰兒后期厭氧菌數(shù)量上升之前,，雙歧桿菌迅速繁殖,。母乳中的兩個關(guān)鍵成員--長雙歧桿菌和偽長雙歧桿菌的早期喪失，代表了嚴重急性營養(yǎng)不良(SAM)腸道生態(tài)失調(diào)的初次破壞(圖2),。長假單胞菌和假單胞菌似乎是形成嬰兒早期腸道微生物菌群的關(guān)鍵,，部分是通過分泌廣譜抗生素來實現(xiàn)的。隨后,，SAM菌群失調(diào)主要伴隨著厭氧菌與兼性厭氧菌比例的異常倒置,。

這種倒置可能會在適當?shù)娘嬍程幚硐碌玫郊m正，最終導致微生物群落富含厭氧菌,。然而,，在營養(yǎng)不良持續(xù)的情況下，健康成熟的厭氧腸道微生物群的喪失逐漸導致能量吸收不足,、免疫反應和維生素合成不足,，并與慢性吸收不良、腹瀉和病原菌1的全身入侵有關(guān),。目前SAM的飲食治療方案并不是基于對腸道微生物菌群發(fā)育生物學的了解,。然而，最近的一項研究設(shè)計了使用豬和老鼠模型的飲食,，將微生物菌群推入斷奶后的成熟狀態(tài),，這可能會促使患有SAM的兒童的微生物菌群成熟，并將他們的代謝和生長狀況恢復到更健康的情況,。這種飲食方案迫切需要在長期隨機臨床試驗中進行測試,，以評估腸道微生物菌群成熟對兒童的體重增加和整體生理的影響。

6. 影響機體代謝的腸道菌群信使

圖3 微生物信使調(diào)節(jié)宿主新陳代謝

概述了一些影響宿主能量平衡,、體脂,、炎癥、血糖調(diào)節(jié),、胰島素敏感性和激素分泌的腸道微生物化合物,。

大多數(shù)對人類和動物的研究都是觀察性的，缺乏實驗機制數(shù)據(jù),。然而,，正如人類腸道微生物群的遺傳圖譜所揭示的那樣，數(shù)萬億共生或互惠共生的細菌和古生菌是一個巨大的化工廠,，可以合成它們自身生存和與宿主生存所需的多種化合物,，但也可以合成影響整個全息細菌的化合物。在接下來的章節(jié)中,，作者有選擇地綜述一些已報道的影響宿主能量穩(wěn)態(tài),、身體肥胖,、糖耐量、胰島素敏感性,、炎癥和內(nèi)分泌調(diào)節(jié)的腸道微生物產(chǎn)品(圖3),。腸道細菌和擬桿菌發(fā)酵膳食纖維產(chǎn)生短鏈脂肪酸(SCFA)丁酸、丙酸和醋酸,，通過作用于腸道內(nèi)分泌細胞表達的G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs),，通過多種途徑影響宿主代謝。醋酸和丁酸鹽刺激胰高血糖素樣肽1(GLP-1)和肽YY(PYY)的釋放,，影響胰腺(GLP-1誘導的胰島素生物合成)和大腦(PYY誘導的飽腹感),，醋酸可能通過誘導Ghrelin的分泌來促進脂肪儲存。

微生物衍生的琥珀酸可促進解偶聯(lián)蛋白1(UCP1)的表達,，從而增加脂肪組織的產(chǎn)熱,。然而，琥珀酸對脂多糖激活的巨噬細胞具有促炎作用,，因此可能導致脂肪組織炎癥和胰島素抵抗,。脂多糖(LPS)是一種從促進炎癥的革蘭氏陰性細菌膜中提取的促炎化合物。腸道微生物菌群將初級膽汁酸轉(zhuǎn)化為次級膽汁酸,，次級膽汁酸通過TGR5受體促進GLP-1釋放,，促進脂肪組織產(chǎn)熱。腸道微生物菌群通過代謝飲食中的磷脂酰膽堿和l-肉堿來產(chǎn)生三甲胺(TMA),。TMA在肝臟中被含有黃素的單加氧酶(FMO)氧化成三甲胺N-氧化物(TMAO),，從而導致動脈粥樣硬化。丙酸咪唑是一種來源于組氨酸的細菌代謝物,，可導致胰島素抵抗,。腸道細菌衍生的支鏈氨基酸(BCAA)在高脂肪攝入量的情況下，與人類和嚙齒動物的胰島素抵抗相關(guān),。其他細菌代謝物,，如吲哚及其衍生物,，與芳烴受體(AhR)結(jié)合,。吲哚丙酸與改善胰島素分泌和胰島素敏感性以及降低患2型糖尿病的風險有關(guān)。腸道細菌產(chǎn)生N-?；０?，這是一種內(nèi)源性大麻素類似物，通過與G蛋白偶聯(lián)受體119(GPR119)結(jié)合來調(diào)節(jié)宿主的葡萄糖代謝,。

在高脂飲食的狀態(tài)下,，腸道細菌衍生的支鏈氨基酸（BCAA）與人類和嚙齒動物的胰島素抵抗相關(guān)。其他細菌代謝物（例如吲哚及其衍生物）與芳烴受體（AhR）結(jié)合,。吲哚丙酸與改善的胰島素分泌和胰島素敏感性以及降低的2型糖尿病風險有關(guān),。腸細菌產(chǎn)生N-?；０罚@是一種內(nèi)源性大麻素模擬物,，通過與G蛋白偶聯(lián)受體119（GPR119）結(jié)合來調(diào)節(jié)宿主的葡萄糖代謝,。腸道細菌分泌的蛋白質(zhì)也會調(diào)節(jié)旁分泌或內(nèi)分泌作用。ClpB是大腸桿菌分泌的一種蛋白質(zhì),，參與食欲的調(diào)節(jié),。大腸桿菌的黑皮質(zhì)素樣肽（MECO-1）是刺激黑色素細胞和激素的結(jié)構(gòu)和功能類似物，通過哺乳動物的黑皮質(zhì)素-1受體（MC1R）發(fā)揮作用,，抑制細胞因子釋放以響應促炎刺激反應,。在腸道中，促炎性變化涉及增加細胞因子（例如IL-1β和IL-18）的產(chǎn)生,，以及減少IL-10和IL-22,。表達于Akkermansia muciniphila外膜上的Amuc_1100通過Toll樣受體2（TLR2）增強了杯狀細胞密度，改善了腸屏障功能,，部分概括了活的A. muciniphila細菌對能量代謝和胰島素敏感性的有益作用,。宿主代謝還受到腸道細菌合成的神經(jīng)遞質(zhì)（即兒茶酚胺、組胺,、γ-氨基丁酸和5-羥色胺）或氣態(tài)神經(jīng)遞質(zhì)（NO和H2S）的影響,。

5. 結(jié)論與展望

過去二十年在微生物菌群領(lǐng)域的研究已經(jīng)清楚地表明，人類生物學就是全息智人的生物學,。換句話說,，人類生物學是與共存的微生物相關(guān)的。然而,，無論是在基礎(chǔ)層面還是在翻譯層面,，這一研究領(lǐng)域都還處于初級階段。隨著對腸道微生物群對整體功能代謝讀數(shù)的影響的關(guān)注,，仍有許多挑戰(zhàn),。需要填補的知識空白包括對包括如何注釋代謝組學研究中成百上千未知代謝物、如何確認代謝物的來源,，腸道菌群來源,？宿主來源,？宿主-腸道菌群共有來源,？現(xiàn)今的研究大部分為腸道菌群的一個觀察快照，而并未詳細探究腸道微生物的短期和長期動態(tài)演變,，關(guān)于腸道微生物組轉(zhuǎn)錄和翻譯活動調(diào)控的知識也很稀少,。

除此之外，目前的腸道菌群研究對公共衛(wèi)生和臨床實踐的指導性尚未較多體現(xiàn),。目前實驗研究幾乎全是在細胞系統(tǒng)或動物模型中進行的,。由于腸道微生物群系的巨大而復雜的個體間差異,，理想的人體試驗設(shè)計是在相同的個體中進行長期多年的各種受控交叉的干預。然而這對資源要求很高,，不具備推廣到總體水平的可能,。因此，唯一現(xiàn)實的方法是通過精心準備的長期隨機對照試驗,，獲得與人群相關(guān)的觀察數(shù)據(jù),，了解腸道微生物群如何調(diào)節(jié)或改變?nèi)祟惌h(huán)境中飲食、運動,、藥物等的影響,。

最后，腸道微生物群的復雜性令人望而生畏,，全球腸道微生物群遠遠不止細菌和古菌,。未來，基于測序和基于培養(yǎng)的腸道微生物研究,，結(jié)合腸道細菌組,、古生組、噬菌體,、病毒體和真菌生物組的機理研究,，將以指數(shù)級擴大作者對全球腸道微生物群落內(nèi)相互作用的知識。此外,，腸道微生物組產(chǎn)生影響宿主生理學和多種病理學的多種化學物質(zhì),，有關(guān)這些化學物質(zhì)的新知識可能會為我們開辟出新的有效代謝性疾病的干預途徑，為穩(wěn)定全人類的代謝健康,，預防或?qū)钩Ｒ姷娜祟惔x疾病,，提供更多的治療依據(jù)。