【原】Nature子刊 | 德國70家機(jī)構(gòu)合作揭示全基因組關(guān)聯(lián)研究的元分析確定了多個長壽基因

微科享 2021-04-19

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推薦：江舜堯

編譯：云薇

編輯：馬莉

德國馬普所等70家機(jī)構(gòu)于2019年8月14日在Nature Communications 上發(fā)表題為《A meta-analysis of genome-wide association studies identifies multiple longevity genes》的文章,。該研究利用全基因組關(guān)聯(lián)分析鑒定了兩個(APOE and GPR78)和長壽相關(guān)的基因,。此外，基因水平的相關(guān)性分析進(jìn)一步揭示了多種基因組織特異性表達(dá)在長壽中的作用,。最后,，發(fā)現(xiàn)長壽相關(guān)表型與幾種疾病相關(guān)的表型在遺傳上有相關(guān)性，這反過來可以幫助確定可能的表型用作未來長壽遺傳研究的潛在生物標(biāo)志物。

摘要

長壽是可遺傳的,，但是全基因組關(guān)聯(lián)分析在這方面研究的成功案例是有限的,。本研究對嚴(yán)格定義的長壽表型樣品進(jìn)行了全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWA）的兩項元分析。其中研究對象包括處理組：11,，262 / 3484例存活于當(dāng)下或年齡超過相應(yīng)的第90和第99百分位年齡,，和對照組：25，483名在死亡或最后接觸時年齡等于或低于第60百分位年齡,。與先前的報道一致,，rs429358（載脂蛋白E（ApoE）ε4）是與較低幾率的存活到第90和第99百分位年齡相關(guān)，而rs7412 (ApoEε2) 則顯示出相反的情況,。此外,，位于GPR78附近的rs7676745與存活到第90分位年齡相關(guān)?；蛩疥P(guān)聯(lián)分析揭示了多種基因組織特異性表達(dá)在長壽中的作用,。最后，關(guān)聯(lián)研究結(jié)果顯示與長壽相關(guān)的表型與幾種疾病相關(guān)表型有遺傳相關(guān)性,，該結(jié)果顯示健康與長壽之間擁有共享的遺傳結(jié)構(gòu),。

文中重要圖表說明

表 1 | 全基因組元分析以及重復(fù)和驗證實驗中所用到的標(biāo)本。100-plus 100-plus 研究,，LASA 阿姆斯特丹的老年化研究,，ADC 阿姆斯特丹老年癡呆癥人群， AGES 年齡/基因環(huán)境敏感性研究,，CEPH CEPH百歲老人人群,，CHS 心血管健康研究， DKLS 丹麥長壽研究,，FHS 弗雷明漢心臟研究,，GEHA 健康老齡化遺傳學(xué)研究，HRS 健康與退休研究,，LLFS 長壽家庭研究,，LLS 萊頓長壽研究 Longevity 長壽基因項目，MrOS 男性骨質(zhì)疏松性骨折研究,，Newcastle 85 + Newcastle 85 + 研究,，RS 鹿特丹研究，SOF 骨質(zhì)疏松性骨折的研究,，Vitality 90 + Vitality 90 + 項目,，GLS 德國長壽研究，CLHLS 中國老年健康長壽研究,。a 對照由單獨的機(jī)構(gòu)提供,。提供機(jī)構(gòu)的細(xì)節(jié)詳見附件 Data 4 文件,。

表 2 | 歐洲人樣本的全基因組元分析以及在de novo基因型群組中重復(fù)分析。EA 效應(yīng)等位基因,，OA 其他等位基因，EAF 效應(yīng)等位基因頻率,，OR 比值比 (即攜帶效應(yīng)等位基因時變得長壽的可能性),；95% CI 95％置信區(qū)間，I₂ 異質(zhì)性統(tǒng)計,，Phet 異質(zhì)性的P值,。^a我們無法復(fù)制這種遺傳變異的影響，因為沒有可用的Taqman SNP基因分型分析,。我們僅報道了具有至少一種P值≤1×10^-6的變體的基因座的最重要的遺傳變異,。rsID 參考dbSNP build 150。Chr：位置參考基因組 Consortium Human Build 37（GRCh37）,。

表 3 | 英國生物銀行收錄的基于父母年齡的數(shù)據(jù)集的驗證,。對于CDKN2A/B基因座，我們還報告了該基因座中第二個最重要的變異體（rs2184061）,。由于用于歸因的參考模板的差異導(dǎo)致元分析和英國生物銀行數(shù)據(jù)集之間存在差異,，所以最重要變異體（rs7039467）的等位基因頻率無法比較。rsID 參考dbSNP build 150,。Chr：位置參考基因組Consortium Human Build 37（GRCh37）,。EA 效應(yīng)等位基因，OA 其他等位基因,，EAF 效應(yīng)等位基因頻率,，OR 優(yōu)勢比（即父母攜帶效應(yīng)等位基因時變得長壽的幾率），95％CI 95％置信區(qū)間,。

表 4 | 跨種族的全基因組相關(guān)的元分析,。我們僅報道了最顯著的位點變異，即至少P值≤1×10^-6,。報道的P是來自METASOFT的Han-Eskin隨機(jī)效應(yīng)（RE2）模型的P值 rsID 參考dbSNP build 150,。Chr：位置參考基因組Consortium Human Build 37（GRCh37）。EA效應(yīng)等位基因,，OA其他等位基因,，EAF效應(yīng)等位基因頻率（僅基于歐洲血統(tǒng)的個體），OR比值比（即攜帶效應(yīng)等位基因時變?yōu)殚L壽的幾率）,，95％CI 95％置信區(qū)間,，I₂異質(zhì)性統(tǒng)計，P_het異質(zhì)性的P值,。

表 5 | 基因水平上的相關(guān)分析,。OR比值比（即,，當(dāng)具有增加的組織特異性基因表達(dá)時變得長壽的幾率）。經(jīng)調(diào)整247,，999次的長壽與基因-組織對的聯(lián)系（Storey q值<0.05）測試后,，長壽和組織特異性表達(dá)之間的顯著差異用粗體表示。OR90和P90代表對位于90百分位的案例與所有對照組數(shù)據(jù)集的元分析,，而OR99和P99代表對位于99%百分位的案例與所有對照組數(shù)據(jù)集的元分析,。

表 6 | 位于90百分位和99百分位表型與其他疾病和性狀的遺傳相關(guān)性分析。經(jīng)Bonferroni調(diào)整多次測試后,，以粗體P值顯示表型與其他疾病和性狀的遺傳相關(guān)顯著（P <0.05 / 246）,。rg90，SE90和P90代表對位于90百分位的案例與所有對照的數(shù)據(jù)集的元分析,，而rg99,，SE99和P99代表對位于99百分位案例與所有對照的數(shù)據(jù)集的元分析。rg遺傳相關(guān),，SE rg估計的SE標(biāo)準(zhǔn)誤差,，HDL高密度脂蛋白。

圖1 | 歐洲人樣本的全基因組元分析結(jié)果,。曼哈頓圖表示來自歐洲樣本的全基因組的關(guān)聯(lián)元分析的-log₁₀ P值：位于90百分位的案例與所有對照（a）和位于99百分位案例與所有對照（b）,。紅線表示全基因組顯著相關(guān)閾值（P≤5×10^-8），而藍(lán)線表示具有暗示意義的顯著關(guān)聯(lián)的遺傳變異的閾值（P≤1×10^-6）,。表2中報告的變體以綠色突出顯示,。出于展示的目的，y軸的最大值設(shè)為14,。APOE（c）和GPR78（d）基因座的區(qū)域關(guān)聯(lián)圖是根據(jù)位于90百分位的案例與所有對照元分析的結(jié)果獲取的,。突變體的顏色是基于與rs429358（ApoEε4）（c）或rs7676745（d）的連鎖不平衡設(shè)定的。

圖2 | APOE和GPR78基因遺傳變異的特異研究結(jié)果,。基于位于90百分位的案例與所有對照分析的結(jié)果構(gòu)建了ApoEε4（a）和ε2（b）變體和rs7676745（c）的森林圖,。方框的大小代表各組的樣本大小。對于LLFS中的ApoEε4和DKLS中的rs7676745,，意大利GEHA,，丹麥GEHA，LLS（與GEHA Dutch合并）,，Longevity和Newcastle 85 +,，我們沒有可用的數(shù)據(jù)。對于FHS中的ApoEε2,，因為使用1000 Genomes參考模板時該變異的質(zhì)量低,，所以使用基于單倍型參考聯(lián)盟構(gòu)建的參考模板。

圖3 | 跨種族的全基因組相關(guān)的元分析結(jié)果,。曼哈頓圖顯示了來自跨種族的全基因組元分析的-log₁₀P值,，位于90百分位的案例與所有對照（a）和位于99百分位的案例與所有對照（b）,。紅線表示全基因組顯著相關(guān)閾值（P≤5×10^-8），而藍(lán)線表示具有暗示的顯著關(guān)聯(lián)的遺傳變異的閾值（P≤1×10^-6）,。