推薦：江舜堯

編譯：一心

編輯：馬莉

鄭州大學第一附屬醫(yī)院黃振研究員等人于2019年3月1日在《Hepatology》上發(fā)表題目為《Dual Specificity Phosphatase 12 Regulates Hepatic Lipid Metabolism Through Inhibition of the Lipogenesis and Apoptosis Signal-Regulating Kinase 1 Pathways》的文章，該研究發(fā)現雙特異性磷酸酶12（DUSP 12）是治療脂質代謝紊亂的潛在靶點,。

文章摘要

研究背景：非酒精性脂肪性肝?。?/span>NAFLD）是最常見的彌漫性肝病,，其特征是在非過量飲酒的情況下肝細胞中的脂質積累,。 NAFLD的發(fā)病率隨著肥胖和其他代謝綜合征(MS)疾病的增加而上升,，并可能成為未來肝衰竭的主要原因。 而DUSP12是雙特異性磷酸酶（DUSP）家族的成員,，其在棕色脂肪細胞分化，微生物感染和心臟肥大中起重要作用,，但其在NAFLD中的作用尚未研究清楚,。

結果：本文揭示了DUSP12在經棕櫚酸/油酸處理后可防止L02細胞中的肝脂肪變性和炎癥發(fā)生。通過研究證明了肝細胞特異性DUSP12缺陷的小鼠表現出了與高脂肪飲食（HFD）誘導和高脂肪高膽固醇飲食誘導的小鼠一樣的特征,，即高胰島素血癥和肝臟脂肪變性和胰島素敏感性降低。 與之一致的研究結果是當DUSP12在肝細胞中過表達時可減少HFD誘導的肝臟脂肪變性,，胰島素抵抗和炎癥。 在分子水平上,，缺乏DUSP12時的脂肪變性表現為凋亡信號調節(jié)激酶1（ASK1）升高，其激活促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路和肝臟代謝,。 DUSP12與ASK1的結合，抑制ASK1磷酸化,，并抑制其對ASK1相關蛋白，JUN N末端激酶和p38 MAPK的作用,，進而抑制高脂肪條件下的脂肪生成。

結論：本研究建立了DUSP12和ASK1在調節(jié)脂質代謝和NAFLD進展中的分子串擾,。通過操縱遠端分子(如增加DUSP12的表達和活性)來改善脂質代謝,，重新平衡脂質攝取并提高胰島素敏感性，從而使DUSP12成為代謝紊亂(如肝脂肪變性、T2DM,、心肌病和脂肪生成相關疾病)的一個有吸引力的藥物靶點，為NAFLD提供了潛在的治療機會,。

文中重要圖片說明

圖1 | DUSP 12在肝臟和L02細胞中的表達。

圖2 | DUSP 12減少L02細胞中PA / OA誘導的脂肪生成和炎癥,。

圖3 | DUSP 12缺乏會加重肝臟脂肪變性。

圖4 | DUSP 12缺乏會加劇高脂飲食誘導的肝臟胰島素抵抗和炎癥,。

圖5 | DUSP 12抑制HFD誘導的脂質含量和肝臟葡萄糖代謝。

圖6 | DUSP 12缺乏加重高脂高膽固醇飲食誘導的肝纖維化和炎癥,。

圖7 | DUSP 12直接與ASK1結合并抑制其磷酸化,。

圖8 | ASK1參與DUSP 12調節(jié)脂肪的生成和炎癥的發(fā)生。