編譯：莫沉,，編輯：小菌菌、江舜堯,。

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1 提高癌癥治療效果的腸道菌群

多項研究表明，在缺乏腸道菌群的情況下,，抗腫瘤的治療效果會有所降低,，這表明共生微生物可能通過不同機制來調(diào)節(jié)治療引起的抗腫瘤免疫應(yīng)答。環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide, CTX)作為一種已經(jīng)獲批的化療藥物,，已被證明可以顯著改變小鼠的腸道菌群的結(jié)構(gòu),，同時促進特定的革蘭氏陽性菌移位到次級淋巴器官，刺激“致病”Th17細胞的產(chǎn)生,，這些細胞具有輔助性T細胞1(Th1)和Th17細胞的部分特征,，而去除腸道菌的無菌小鼠或已接受抗生素處理的小鼠的腸道菌群則會導(dǎo)致宿主對CTX的耐藥性。另一方面,，由Escherichia coli和Caenorhabditis elegans組成的遺傳模型被用來闡明宿主,、細菌和氟尿嘧啶(通常用于治療腫瘤的抗代謝藥物)之間的復(fù)雜相互作用。細菌通過細菌維生素B6,、B9和核苷酸代謝調(diào)節(jié)氟尿嘧啶在C. elegans中的療效(圖1),。然而，由于人體受內(nèi)在因素和環(huán)境因素共同影響的復(fù)雜性,，細菌和膳食營養(yǎng)成分在藥物療效中的具體作用尚不清楚,。

腸道菌群不僅可以調(diào)節(jié)化療藥物的治療效果,，還可以參與調(diào)節(jié)免疫治療的治療效果。對接受聯(lián)合抗生素處理的小鼠的研究表明,，腸道菌群的改變可以顯著影響CpG-寡核苷酸的免疫治療和鉑類的化療,。在腸道菌群完整的情況下，免疫療法可通過髓樣細胞產(chǎn)生的腫瘤壞死因子（tumour necrosis factor, TNF）和CD8⁺ T細胞應(yīng)答來抑制腫瘤細胞的生長,。相反,，抗生素處理會損害免疫細胞（包括單核細胞，巨噬細胞和樹突狀細胞）的TNF和相關(guān)細胞因子的產(chǎn)生,，并減緩接受免疫治療的小鼠的腫瘤體積的消退,。上述研究表明，共生微生物可以通過TLR4激活刺激腫瘤相關(guān)的髓樣細胞,，對免疫治療產(chǎn)生炎癥細胞因子,，從而改善了患者的預(yù)后。對共生菌的功能及其與宿主之間相互作用的更深層次的機制層面的研究,，可以促進基于微生物的聯(lián)合治療的設(shè)計,，從而最終改善癌癥治療的療效。

圖1腸道細菌調(diào)節(jié)抗癌藥物療效的潛在機制,。細菌種類通過不同的機制影響化療藥物和免疫檢查點抑制劑的療效,。細菌可以通過細菌維生素B₆、B₉和核苷酸代謝來調(diào)節(jié)5-FU的療效,，而抑制細菌脫氧核苷酸代謝可促進5-FU的療效,。Barnesiellaintestinihominis和Enterococcus hirae在化療藥物環(huán)磷酰胺的抗腫瘤作用中起著關(guān)鍵作用，清除這些細菌會導(dǎo)致對環(huán)磷酰胺產(chǎn)生抗藥性,。在環(huán)磷酰胺治療過程中,，E. hirae可以從小腸移位到次級淋巴器官，刺激pTh17細胞的分泌,，而B. intestinihominis則聚集在結(jié)腸,，促進產(chǎn)生IFN-γ的γδT細胞在腫瘤病灶中的浸潤。此外,，Fusobacterium nucleatum通過TLR4和MYD88作用,，誘導(dǎo)miR-18a*和miR4802選擇性丟失，激活自噬,，從而促進患者的化療耐藥,。此外，抗CTLA-4治療的抗腫瘤效果依賴于Bacteroides,。Bacteroides fragilis定植于粘膜層,，誘導(dǎo)淋巴結(jié)內(nèi)輔助性Th1免疫應(yīng)答，促進瘤內(nèi)樹突狀細胞成熟,，介導(dǎo)免疫檢查點抑制劑的抗癌活性,。5-FU,，5-氟尿嘧啶；IFN-γ,，干擾素γ。

2 促進腫瘤生長和進展的腸道菌群

與可以增強免疫細胞抵抗癌癥的共生微生物不同,，致病細菌的亞群與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展有關(guān),。利用胰腺癌、結(jié)腸癌和黑色素瘤的皮下和肝臟轉(zhuǎn)移動物模型,，研究者發(fā)現(xiàn),，抗生素介導(dǎo)的腫瘤生長抑制與適應(yīng)性免疫有關(guān)，而上述抑制作用在成熟T細胞和B細胞缺乏的Rag1敲除小鼠中減弱,。就其作用機制而言,，以微生物為靶點介導(dǎo)分泌IFN-γ的T細胞水平升高，產(chǎn)生IL-17a和IL-10的T細胞水平降低,。因此,，靶向致病菌可能有助于宿主恢復(fù)抗腫瘤免疫應(yīng)答，從而提高癌癥治療的療效,。

多項研究表明Fusobacterium nucleatum與多種癌癥有關(guān),，包括結(jié)腸直腸癌，食管癌,，胃癌,，頭頸部鱗狀細胞癌以及胰腺癌等。基于細胞系和小鼠模型的研究結(jié)果表明,，F. nucleatum的黏附素FadA可以與上皮鈣粘蛋白(E- cadherin)結(jié)合,，誘導(dǎo)β-catenin信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，調(diào)節(jié)炎癥和促癌反應(yīng),，從而促進腫瘤發(fā)生,。利用合成肽抑制F. nucleatum對E-cadherin結(jié)合可以顯著抑制大腸癌細胞的生長。與臨床前數(shù)據(jù)一致的是,，大腸癌患者結(jié)腸組織中的FadA水平顯著高于正常人,。進一步檢查患者的RNA水平，發(fā)現(xiàn)Wnt7b和NfkB2被同時誘導(dǎo)表達,，表明FadA在F.nucleatum誘導(dǎo)的促癌和炎癥反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用,。

同時，在F. nucleatum存在的情況下,，對免疫細胞功能的研究也證實了其促進大腸癌的機制,。F. nucleatum的Fap2蛋白通過與T細胞免疫球蛋白和ITIM結(jié)構(gòu)域(TIGIT)相互作用，抑制自然殺傷細胞(NK)的細胞毒性,，調(diào)節(jié)細菌對結(jié)直腸腫瘤的定位,，誘導(dǎo)人類淋巴細胞的死亡,。除了F. nucleatum的促癌作用外，其還參與了化療耐藥,，并在化療后復(fù)發(fā)的大腸癌患者中下顯著富集,。F. nucleatum通過TLR4和MYD88發(fā)揮作用，誘導(dǎo)miR-18a*和miR-4802選擇性丟失,，激活自噬,，從而促進大腸癌患者的化療耐藥。因此,，靶向F. nucleatum相關(guān)通路可能改善大腸癌患者的預(yù)后(圖1),。

與F. nucleatum類似的是，P. anaerobius的顯著富集與大腸癌的發(fā)生顯著相關(guān),。P. anaerobius通過其表面蛋白（putative cell wall binding repeat 2, PCWBR2）粘附于腫瘤細胞,，而不粘附于正常的結(jié)腸上皮細胞，其與結(jié)腸細胞上表達的α₂/β₁整合素相互作用,，隨后激活PI3K-Akt途徑,，從而促進細胞增殖，以及通過活化NF-κB誘發(fā)炎癥反應(yīng),。隨著針對P. anaerobius在促進細胞增殖和通過招募腫瘤浸潤的MDSCs和TAMs進而觸發(fā)促炎腫瘤微環(huán)境研究的深入,，研究者需要更加聚焦其對化療和腫瘤免疫療法的影響。

此外,，放射治療通過腫瘤相關(guān)抗原與細胞毒性CD8⁺ T細胞和IFN-γ,，發(fā)揮了強大的免疫調(diào)節(jié)作用。一項基于黑色素瘤和肺癌模型的研究顯示,，萬古霉素,，作為一種針對革蘭氏陽性菌的抗生素，通過增加CD8⁺ T細胞浸潤和IFN-γ的分泌進而增強放射誘導(dǎo)的小鼠抗腫瘤反應(yīng),，而補充革蘭氏陽性菌的關(guān)鍵代謝產(chǎn)物丁酸鈉則抵消了這一作用,。該研究表明，體內(nèi)革蘭氏陽性菌的豐度高低可能影響患者對放射治療的反應(yīng),。

3 與治療效果相關(guān)的微生物標志物

多項基于荷瘤小鼠模型的研究表明,，腸道細菌可以增強CTX的抗腫瘤免疫應(yīng)答，例如Lactobacillus johnsonii, Enterococcus hirae和 Barnesiellaintestinihominis,。從機制上講,，E. hirae可以從小腸移位到次級淋巴器官，提高瘤內(nèi)CD8/Treg比值,，而B. intestinihominis則聚集在結(jié)腸內(nèi),，促進產(chǎn)生IFN-γ的γδT細胞在腫瘤灶中的浸潤。口服E. hirae可以增強CTX的抗腫瘤作用,，而抗生素的處理則可以消除CTX的治療效果,。另外，在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)含核苷酸結(jié)合寡聚結(jié)構(gòu)域的蛋白2是E.hirae和B.intestinihominis的抑制因子,。

同樣地,，研究發(fā)現(xiàn)抗細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白4(anti- cytotoxic T- lymphocyte- associated protein 4, CTLA-4)的抗腫瘤效果取決于不同的擬桿菌，無菌小鼠或者抗生素處理的小鼠對CTLA-4抗體的治療沒有反應(yīng),。然而,，用Bacteroides fragilis灌胃上述小鼠可以誘導(dǎo)淋巴結(jié)中的Th1免疫反應(yīng)，并促進腫瘤內(nèi)樹突狀細胞的成熟,，恢復(fù)其對CTLA-4抗體的響應(yīng)。在患者中的類似研究表明,，CTLA-4抗體的療效與B. fragilis 或Bacteroides thetaiotaomicron的T細胞反應(yīng)有關(guān),。此外，研究還發(fā)現(xiàn),，Bifidobacterium breve, Bifidobacterium longum和其他幾類細菌能增強樹突狀細胞的功能,，從而誘導(dǎo)CD8+ T細胞在腫瘤微環(huán)境中的啟動和積聚。補充上述菌株可能會提高ICIS對癌癥患者的治療效果,。此外,，腸道菌已被證明通過減弱未折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein response, UPR)信號通路和介導(dǎo)抗腫瘤免疫來抑制黑色素瘤的生長。缺乏泛素連接酶RNF5的小鼠表現(xiàn)出明顯的腸道菌群改變,，這與UPR表達減少但炎性小體成分表達增加有關(guān),。移植11種在RNF5?/?小鼠中富集的細菌可以促進無菌小鼠的抗腫瘤免疫應(yīng)答，進而抑制黑色素瘤生長,。與小鼠模型相一致的是,，對免疫檢查點治療有反應(yīng)的患者的UPR水平顯著降低，調(diào)整腸道內(nèi)某些特定細菌的種類可以增強抗腫瘤免疫治療,，從而改善無響應(yīng)患者的預(yù)后,。

作為對臨床前小鼠模型的補充，在患者中的研究強調(diào)了腸道菌群在預(yù)測治療結(jié)果方面的潛在用途,。針對接受CTLA-4的免疫檢查點抑制劑 ipilimumab治療的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤(metastatic melanoma, MM)患者的糞便微生物組成的分析發(fā)現(xiàn),，腸道內(nèi)富含Faecalibacterium以及其他Firmicutes的患者不僅生存期更長，而且ipilimumab誘導(dǎo)的結(jié)腸炎的發(fā)生率也更高,。與CTLA-4類似,，程序性細胞死亡蛋白1(programmed cell death protein 1, PD-1)是下調(diào)效應(yīng)器功能、抑制免疫應(yīng)答的抑制性受體之一,。在部分癌癥患者中,，阻斷PD-1可導(dǎo)致腫瘤顯著消退。對接受抗PD-1治療的非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)和腎細胞癌(renalcell carcinoma, RCC)患者的糞便樣本進行的宏基因組分析表明，無反應(yīng)者腸道內(nèi)Akkermansia muciniphila的豐度顯著降低,，而Akkermansia muciniphila已被證明通過IL-12途徑促進CCR9+CXCR3+CD4+T淋巴細胞向腫瘤微環(huán)境的募集,。另一方面，兩項針對黑色素瘤患者的研究證實了與增強抗腫瘤應(yīng)答相關(guān)的共生微生物的存在,，這些微生物增強了PD-1抗體在反應(yīng)者中的抗腫瘤效果,。值得注意的是，應(yīng)答者中腸道菌群表現(xiàn)出較高的a多樣性以及Ruminococcaceae和 Faecalibacterium的富集,，這與腫瘤微環(huán)境中抗原呈遞和T細胞功能的增強有關(guān),。綜合上述因素考慮，研究者建議使用“有益”細菌與“非有益”細菌的比率來預(yù)測患者對上述免疫治療的響應(yīng),。

圖2 癌癥患者的臨床前小鼠模型和測序數(shù)據(jù)是微生物組研究中的重要工具,，有助于開發(fā)新的治療方法。臨床前小鼠模型是在沒有微生物（無細菌小鼠）或存在有限數(shù)量的微生物（抗生素處理）的情況下,，研究特定細菌機制的寶貴工具,。然而，諸如選擇偏差之類的局限性限制了這些臨床前模型完全概括人類腸道菌群與腫瘤細胞之間的相互作用,?？股刂委熆赡軙x擇耐藥菌或促進真菌的生長，從而影響實驗結(jié)果,。其他因素,，包括居住環(huán)境，實驗小鼠的飲食和遺傳背景,，也會影響小鼠體內(nèi)的微生物群落及其與腫瘤細胞或抗癌藥物的相互作用,。為了完善這些臨床前模型，將根據(jù)抗癌治療前后的宿主基因組,，代謝組和免疫狀況檢查癌癥患者的測序數(shù)據(jù),。小鼠模型和人類測序數(shù)據(jù)的薈萃分析共同提供了關(guān)于腸道菌群與癌癥治療之間關(guān)系的見解。通過有選擇地用噬菌體靶向與癌癥相關(guān)的細菌,、使用益生菌或進行FMT來調(diào)節(jié)腸道菌群,，可能重塑腫瘤微環(huán)境和宿主免疫反應(yīng)，從而增強抗癌藥物的功效,，改善癌癥患者的預(yù)后,。

    此外，需要特別注意的是,，不同的癌癥類型,、癌癥治療(化療與免疫治療)、樣本類型(糞便與組織)和用于確定微生物結(jié)構(gòu)的分析方法(16S與宏基因組測序),，都可能會導(dǎo)致結(jié)果偏差,，可能會將不同物種確定為有益細菌,。例如，Faecalibacteriumprausnitzii在炎癥中扮演著相互矛盾的角色,。研究表明F. prausnitzii與改善對免疫檢查點阻斷劑的臨床反應(yīng)有關(guān),，但在炎癥性腸病的情況下，它也被證明可以減輕腸道炎癥,。F. prausnitzii可以代謝產(chǎn)生短鏈脂肪酸(SCFAs),，而SCFAs被證明可以誘導(dǎo)免疫抑制性Treg細胞和IL-10的分泌，則不能促進抗腫瘤免疫反應(yīng),。然而,，最近的一項研究表明，SCFAs增強了激活的CD8+T細胞的記憶能力,，這表明F. prausnitzii可能通過促進CD8+T細胞作為記憶細胞的長期存活來增強抗腫瘤免疫反應(yīng),。

與此同時，病原菌也可以作為腫瘤診斷或預(yù)后的標記物,。癌癥患者的基因組學(xué)數(shù)據(jù)表明,，與正常組織相比，F. nucleatum在大腸癌組織中顯著富集,。F. nucleatum的豐度不僅隨著惡性程度的增加而增加，還與腫瘤的轉(zhuǎn)移有關(guān),。對309名受試者的進一步研究表明,，F. nucleatum與糞便免疫化學(xué)檢測的檢測可以相互補充。F. nucleatum的檢查提高了糞便免疫化學(xué)檢測在大腸癌篩查中的診斷性能,。此外,，對1041例大腸癌患者的研究表明，F. nucleatum與腫瘤浸潤性淋巴細胞(tumour-infiltratinglymphocytes, TIL)的關(guān)聯(lián)因腫瘤微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatelliteinstability, MSI)狀態(tài)不同而不同,。在MSI較高的腫瘤中,，F. nucleatum的豐度與TIL呈負相關(guān)，而在MSI較低的腫瘤中,，F. nucleatum的豐度與TIL呈正相關(guān),。F. nucleatum與免疫細胞不同的關(guān)聯(lián)取決于腫瘤MSI狀態(tài)的不同，表明F. nucleatum可能與MSI狀態(tài)相互作用從而介導(dǎo)腫瘤內(nèi)的免疫應(yīng)答,，而F. nucleatum誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)的改變,，可以最終影響癌癥患者的治療結(jié)果和總生存期。盡管在腫瘤患者中,，目前的研究數(shù)據(jù)證實F. nucleatum可以作為有效的預(yù)后標志物,，但F. nucleatum與腫瘤的甲基化水平以及在結(jié)腸中的定位尚未明確。

除了大腸癌,，最近針對肝癌和胰腺癌的研究也闡明了細菌調(diào)節(jié)免疫功能的機制和癌癥治療的效果,。研究發(fā)現(xiàn)，與正常胰腺相比，人和小鼠的胰腺導(dǎo)管腺癌具有不同的細菌組成,。抗生素處理消除腸道菌,，可以降低MDSCs水平，誘導(dǎo)M1巨噬細胞分化和促進CD8⁺T細胞活化來重塑胰腺癌的腫瘤微環(huán)境,，并增強ICIs的療效,。同時，針對肝癌的最新研究也報導(dǎo)了利用細菌來降低肝臟抗腫瘤免疫的分子機制,。研究者使用多種小鼠模型,，發(fā)現(xiàn)Clostridium是膽汁酸的重要調(diào)節(jié)因子之一，進而影響了肝竇內(nèi)皮細胞產(chǎn)生趨化因子CXCL16的能力,，而CXCL16可以將天然殺傷性T（NKT）細胞募集到腫瘤中,，從而抑制原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性肝癌的生長。與動物實驗數(shù)據(jù)相一致的是,，膽汁酸與肝癌患者肝竇內(nèi)皮細胞和癌旁組織中的CXCL 16表達相關(guān),。靶向Clostridium可以恢復(fù)肝臟的抗腫瘤免疫力并抑制腫瘤生長。總而言之,，上述發(fā)現(xiàn)證實了腸道微生物和宿主之間的相互作用,，這些相互作用影響了腫瘤發(fā)生的過程以及治療的效果。

4 微生物對腫瘤治療相關(guān)毒性的調(diào)節(jié)

胃腸道手術(shù),，包括術(shù)前使用口服和靜脈內(nèi)抗生素進行處理,，能顯著改變腸道微生物結(jié)構(gòu)，并可能導(dǎo)致并發(fā)癥,，如感染和腸道滲漏,。上述并發(fā)癥可以通過調(diào)節(jié)腸道微生物得到改善，相關(guān)研究表明,，特定腸道細菌,，包括Lactobacillus spp 和 A. muciniphila，可以通過活性氧依賴和甲酰肽受體依賴的機制來調(diào)節(jié)腸道傷口的愈合過程,。一項基于無菌小鼠的研究也表明,，這些細菌在調(diào)節(jié)涉及營養(yǎng)吸收、粘膜屏障和血管生成相關(guān)基因的表達方面具有調(diào)節(jié)功能,。然而,，與這些維持腸道功能和上皮完整性的有益細菌相反，某些病原菌,，如Serratia marcescens和Pseudomonasaeruginosa,，則可以促進腸道粘膜滲漏的進展。因此,，在手術(shù)之前或之后選擇性抑制病原體并同時保留有益細菌可以最大程度地降低并發(fā)癥的風(fēng)險,。

與手術(shù)類似,，ICIs治療可能導(dǎo)致包括結(jié)腸炎在內(nèi)的不良反應(yīng)。宏基因組測序顯示,，在接受ICIs治療的癌癥患者所引發(fā)的結(jié)腸炎過程中,，腸道細菌的結(jié)構(gòu)發(fā)生了顯著變化。值得注意的是,，在接受ipilimumab治療的癌癥患者中,，參與多胺轉(zhuǎn)運和維生素B生物合成的Bacteroidetes和微生物遺傳途徑水平的升高被證明與結(jié)腸炎的耐藥性有關(guān)。目前,，已鑒定出部分微生物生物標記物可預(yù)測患者進展為ipilimumab單抗誘發(fā)的結(jié)腸炎的風(fēng)險,。補充混合細菌，包括Bacteroidales和Burkholderiales,，以及菌群移植(faecalmicrobiota transplant, FMT)治療已被證明可以改善抗生素處理小鼠和癌癥患者中ICIs誘導(dǎo)的結(jié)腸炎,。盡管與皮質(zhì)類固醇、抗TNF抗體和抗整合素藥物相比,，F(xiàn)MT在降低炎癥和潰瘍的過程中,，其副作用較少，但該項研究的樣本量較小,，缺乏機制上的研究數(shù)據(jù),，因此仍然需要進行下一步的驗證。

對接受放射治療患者的糞便樣本進行測序分析表明,，放射性腸炎患者的腸道細菌的多樣性較低,，但某些特定微生物物種(包括ClostridiumIV 和Roseburia)豐度較高。此外,，F(xiàn)MT已被證明可以通過改善胃腸道功能和上皮細胞完整性，緩解輻射誘導(dǎo)的胃腸道毒性,，提高受輻射小鼠的存活率,。值得注意的是，F(xiàn)MT通過上調(diào)Muc2,、Glut1(Slc2a1),、Pgk1、腸三葉因子(TFF3/ITF1)和多藥耐藥蛋白1(MDR1)的表達,，從而增加受輻射小鼠的粘液層厚度,。此外，F(xiàn)MT還可減輕輻射所致的骨髓毒性,。與單用FMT或骨髓移植相比,，聯(lián)合治療顯著提高了輻射小鼠的存活率，這表明FMT可能作為一種輻射保護劑來改善接受放射治療的癌癥患者的預(yù)后,。

然而,，盡管FMT對癌癥治療引起的相關(guān)毒副作用有一定的保護作用,，但也伴隨著相關(guān)潛在風(fēng)險。某些病原體可以通過FMT傳播給受試者,。因此,，科學(xué)有效的微生物篩選對于消除移植帶來的潛在病原體的風(fēng)險至關(guān)重要，尤其是攜帶某些抗菌素耐藥性的病原體,。盡管如此,，目前確認FMT是否真正具有臨床潛力仍然具有挑戰(zhàn)性。關(guān)于FMT在癌癥治療中的作用的有限研究和認知阻礙了患者對FMT反應(yīng)的預(yù)測,。進一步系統(tǒng)地分析供體和受試者的腸道菌群結(jié)構(gòu),，以及相關(guān)的機制研究，對于患者進行有效的FMT治療至關(guān)重要,。

5 抗生素或其他手段對細菌的清除

基于致癌菌在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用,，研究者嘗試各種方法來消耗致癌菌，以預(yù)防癌癥或延緩腫瘤生長,。在這些病原體中,，幽門螺桿菌在胃癌發(fā)生中的作用是公認的。早期胃癌患者聯(lián)合使用阿莫西林和克拉霉素來根除幽門螺桿菌,，可以降低異位性胃癌的發(fā)生率和改善腺體萎縮程度,。相反，針對125441例癌癥病例和490510例對照病例的分析表明,，抗生素治療與癌癥風(fēng)險呈正相關(guān),。在接受PD-L1單克隆抗體單藥治療的晚期腎細胞癌患者中，抗生素也與生存率降低有關(guān),，表明去除共生微生物之后顯著降低了ICIs的療效,。

常規(guī)抗生素的使用改變了腸道共生菌群，導(dǎo)致對腫瘤患者的附加損壞,。因此,，需要新的治療策略，比如由噬菌體攜帶的CRISPR- Cas9系統(tǒng),，以菌群與癌癥相互作用為特定靶點,，來最大程度降低對共生菌群的干擾，并確保有效的治療效果,。值得注意的是,，伊立替康負載的葡聚糖納米顆粒與靶向F. nucleatum的疊氮修飾的噬菌體共價連接，可以顯著增強化療對結(jié)直腸癌的療效,。噬菌體治療目前僅限于胃腸道腫瘤,，降低與治療相關(guān)的潛在毒性。隨著越來越多的納米藥物被批準用于各種適應(yīng)癥,，正在進行的臨床試驗已經(jīng)證明了納米顆粒在藥物輸送中的作用,。納米載藥技術(shù)可以用來靶向腫瘤相關(guān)細菌或以可控的方式釋放抗癌藥物,，從而降低患者的副作用。鑒于納米技術(shù)在癌癥預(yù)防和治療中的重要作用,，研究者應(yīng)進一步評估納米顆粒介導(dǎo)的相關(guān)毒性,、系統(tǒng)性的副作用和進一步的分子機制。

6 在癌癥治療中益生菌對菌群組成的調(diào)節(jié)作用

目前,，全球已經(jīng)進行了大量的臨床試驗來研究益生元或益生菌對癌癥的影響,。一些試驗報導(dǎo)了接受益生菌治療的患者的臨床治療效果得到了部分改善，而在另一些試驗中則沒有檢測到益生菌誘導(dǎo)的治療改善相關(guān)的效應(yīng),。一項針對大腸癌患者的前瞻性干預(yù)研究顯示,，補充Lactobacillus acidophilus NCFM 和Bifidobacterium lactis Bl-04可以顯著改變腫瘤患者的腸道菌群結(jié)構(gòu)。益生菌的補充增加了產(chǎn)丁酸相關(guān)細菌(如Faecalibacterium和Clostridiales spp)的相對豐度,，同時降低了與結(jié)直腸癌相關(guān)菌屬的豐度,，包括Fusobacterium 和Peptostreptococcus。隨后的一項研究表明,，益生菌混合物Prohep降低了腫瘤中Th17細胞的水平,，從而抑制了皮下移植小鼠模型中肝細胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)的進展。在肝硬化或非酒精性脂肪性肝病患者中補充VSL#3的治療潛力的臨床試驗表明,，益生菌的干預(yù)可以顯著改善與HCC發(fā)展密切相關(guān)的疾病進展,。

此外，一項研究闡明了鼠李糖乳桿菌(Lactobacillus rhamnosus GG,，LGG)的輻射防護機制,。在荷瘤小鼠分別給予單純磷酸鹽緩沖鹽水、單純照射,、單純免疫球蛋白(LGG)或免疫球蛋白(LGG)加放射治療,。結(jié)果表明，LGG釋放脂磷壁酸(LTA),，與胸骨周圍巨噬細胞上的TLR2結(jié)合,，促進趨化因子CXCL12。CXCL12反過來與表達間充質(zhì)干細胞的環(huán)氧合酶-2上的CXCR4結(jié)合,，推動它們遷移到胸骨周圍區(qū)域，并產(chǎn)生前列腺素E2,，保護上皮干細胞免受輻射誘導(dǎo)的凋亡,。

7 類器官為腸道微生物在癌癥中的作用提供了更深的機制研究

從多能干細胞或組織培養(yǎng)得到的類器官保持了各自組織的許多特征，包括組織學(xué)和相關(guān)標志物的表達,。具有上述特性的類器官被用于疾病模型的建立和藥物篩選,。類器官克服了目前使用細胞系或小鼠模型進行研究的局限性，包括獲取人體樣本有限以及小鼠模型與人體生理之間的內(nèi)在差異,。在類器官培養(yǎng)中添加細菌有助于研究宿主與細菌的相互作用,，與常規(guī)體外培養(yǎng)相比可以更深入的研究其相互作用機制,。

一項體外研究通過將幽門螺桿菌微量注射到人體的胃部類器官中，證實了幽門螺桿菌具有致癌作用,。幽門螺桿菌的CagA蛋白與類器官上皮細胞c-Met受體結(jié)合,，磷酸化c-Met，促進上皮細胞增殖,。此外,，將人單核細胞衍生的樹突狀細胞（DCs）與胃的類器官共培養(yǎng)，然后暴露于幽門螺桿菌,。結(jié)果表明,，DCs可以遷移至胃上皮類器官并與之相互作用，幽門螺桿菌感染顯著促進了DCs的遷移,。上述體外共培養(yǎng)體系重現(xiàn)了細菌感染期間體內(nèi)發(fā)生的情況,。在幽門螺桿菌感染的胃粘膜中招募DC以促進幽門螺桿菌的吞噬作用。此外,，最近提出了不同類器官的融合和共培養(yǎng),，以提高類器官結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性和功能成熟性。尤其值得注意的是,，在臨床上,，患者衍生的類器官還可用于預(yù)測腫瘤對各種治療的敏感性。

腸道微生物已被證明與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān),，并顯示出調(diào)節(jié)抗腫瘤治療效果的作用,。腸道微生物的改變與化療藥物或免疫檢查點抑制劑的耐藥性有關(guān)。通過抗生素,、益生菌,、糞便菌群移植來調(diào)節(jié)腸道微生物，可以增強化療藥物或ICIs的抗腫瘤作用,。動物模型和臨床研究結(jié)果表明,，使用腫瘤相關(guān)細菌可以作為癌癥的診斷或預(yù)后標志物。利用微生物來源的標志物可以用來對癌癥患者進行分層,，以便更有效地改善治療效果或減少治療相關(guān)并發(fā)癥,。

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