46歲男性,，20天前著涼后出現(xiàn)發(fā)熱、體溫38.5℃,，伴咳嗽,、少量白痰、乏力,、肌肉酸痛,，就診于當(dāng)?shù)匦l(wèi)生所，靜脈應(yīng)用青霉素抗感染治療,。體溫下降,，但咳嗽未完全緩解，改為頭孢類抗生素抗感染治療,，咳嗽好轉(zhuǎn)后體溫再次升高,。在當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院就診后，診斷為“發(fā)熱待查”,，給予阿奇霉素,、頭孢孟多抗感染治療11天，咳嗽明顯減輕,，偶有干咳,，但體溫?zé)o明顯變化。該患者連續(xù)發(fā)熱20天為哪般,？

一,、主訴

發(fā)熱20天。

二,、病史詢問

（一）初步診斷思路及問診目的

患者中年男性,，本次以發(fā)熱為主要癥狀，發(fā)熱可作為臨床許多疾病的共同表現(xiàn),。引起發(fā)熱的常見疾病總體可分為感染性發(fā)熱和非感染性發(fā)熱,。具體來說,，感染、腫瘤,、結(jié)締組織病是最常見的病因,。按常見病優(yōu)先考慮的原則，問診時(shí)應(yīng)圍繞這三種主要病因展開,，同時(shí)兼顧少見病的臨床表現(xiàn)及特點(diǎn),。

（二）問診主要內(nèi)容和目的

1.發(fā)熱起病的時(shí)間、緩急,、病程,、熱度高低、間歇性還是持續(xù)性,，有無誘發(fā)因素,？一般感染性疾病起病較急，尤其是細(xì)菌,、病毒感染,，傷寒、結(jié)核等除外,；非感染性疾病發(fā)病相對(duì)較慢,，惡性組織細(xì)胞病、淋巴瘤,、嗜血細(xì)胞綜合征等血液系統(tǒng)疾病,，可以表現(xiàn)為急驟起病，且病情兇險(xiǎn),。根據(jù)熱度高低及發(fā)生頻度可繪制熱型圖,，動(dòng)態(tài)觀察熱型變化有助于病因的判斷，應(yīng)注意除外退熱藥物及糖皮質(zhì)激素對(duì)熱型的影響,。

2.有哪些伴隨癥狀,？詢問發(fā)熱是否伴有寒戰(zhàn)，寒戰(zhàn)在某些細(xì)菌感染和瘧疾最為常見,，結(jié)核病,、傷寒與病毒感染者罕見，一般也不見于風(fēng)濕熱,。如疑診結(jié)締組織病者,，應(yīng)特別注意詢問皮膚、關(guān)節(jié),、肌肉等部位有無異常表現(xiàn),。此外，還應(yīng)對(duì)其他系統(tǒng)常見感染癥狀進(jìn)行詢問，如呼吸系統(tǒng)有無咳嗽,、咳痰,、咯血、胸痛,；消化系統(tǒng)有無惡心,、嘔吐、腹痛,、腹瀉,；泌尿系統(tǒng)有無尿頻、尿急,、尿痛等；神經(jīng)系統(tǒng)有無頭痛,、頭暈,、抽搐、偏癱等,。

3.患病以來的一般情況,，如精神狀態(tài)、食欲,、體重改變,、睡眠及大小便情況。良性疾病一般精神狀態(tài)較好,，惡性疾病者狀態(tài)一般較差,，體重改變明顯。

4.診治經(jīng)過,，應(yīng)用何種藥物,、劑量、療效如何,？用藥及患者對(duì)藥物的反應(yīng)可為本次疾病診斷和治療提供參考,。

5.是否到過疫區(qū)，職業(yè)與生活環(huán)境有何特殊物質(zhì)接觸,？疫區(qū)旅行史有助于排查傳染病,。畜牧業(yè)地區(qū)的人員易患布氏桿菌病，禽類接觸者易患禽流感,，喂養(yǎng)鳥易得鸚鵡熱,、新型隱球菌病等。

（三）問診結(jié)果及臨床分析

患者為46歲中年男性,，農(nóng)民,，既往身體健康，無高血壓、心臟病及糖尿病病史,。無煙酒嗜好,。患者20天前著涼后出現(xiàn)發(fā)熱,、體溫38.5℃,，伴咳嗽、少量白痰,、乏力,、肌肉酸痛，無胸悶胸痛,，就診于當(dāng)?shù)匦l(wèi)生所,，靜脈應(yīng)用青霉素抗感染治療（具體量不詳），發(fā)病第4天體溫下降至正常,，但咳嗽未完全緩解,，改為頭孢類抗生素抗感染治療，5天后咳嗽略見好轉(zhuǎn),，但體溫再次升高,，波動(dòng)于38～39℃，午后發(fā)熱為主,，無寒戰(zhàn),，應(yīng)用退熱藥后體溫可下降至37℃左右。遂于當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院就診,，診斷為“發(fā)熱待查”,，給予阿奇霉素、頭孢孟多抗感染治療11天,，咳嗽明顯減輕,，偶有干咳，但體溫?zé)o明顯變化,，為進(jìn)一步診治來我院,。發(fā)熱前伴畏寒，自覺肌肉酸痛,、周身乏力,，惡心，無頭痛頭暈,；無腹痛腹瀉,，無尿頻、尿急,、尿痛,；無皮疹,，無脫發(fā)、無關(guān)節(jié)腫痛及晨僵,。不發(fā)熱時(shí)一般狀態(tài)尚可,，二便正常，睡眠欠佳,，近期體重?zé)o明顯變化,。患者近期無疫區(qū)旅游史,，家中未飼養(yǎng)家禽及鳥類,。

【臨床分析】

患者既往身體健康，此次發(fā)病誘因?yàn)槭軟?，起初是急性支氣管炎癥狀,，應(yīng)用青霉素治療后體溫曾有下降，但咳嗽癥狀未緩解,，改為頭孢菌素治療后咳嗽好轉(zhuǎn),，但體溫再次升高。此時(shí)發(fā)熱應(yīng)考慮是抗生素未覆蓋病原體還是出現(xiàn)了細(xì)菌耐藥,？有無并發(fā)癥的出現(xiàn)？或發(fā)熱是由非感染性疾病所致,？問診未發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)感染及結(jié)締組織病相關(guān)的表現(xiàn),，下一步應(yīng)進(jìn)行認(rèn)真、全面的體格檢查,。

評(píng)價(jià)：這是初次病史采集,，對(duì)病情的分析看起來似乎較為合理。發(fā)熱待查病因較多,，需詳細(xì)全面排查,。另外，我們應(yīng)注意到一個(gè)細(xì)節(jié),，患者在藥物治療過程中發(fā)熱和咳嗽這兩個(gè)癥狀的變化是不一致的,，體溫下降后咳嗽仍存在，咳嗽好轉(zhuǎn)后體溫反而再次升高,，應(yīng)該引起注意,。

三、體格檢查

（一）重點(diǎn)檢查內(nèi)容和目的

患者發(fā)熱原因不清,，對(duì)患者的體格檢查應(yīng)系統(tǒng),、全面。感染,、腫瘤,、結(jié)締組織病是發(fā)熱最常見的病因,，應(yīng)重點(diǎn)排查。查體應(yīng)注意有無皮膚破潰,、齲齒,、肺部啰音、實(shí)變體征,、心臟雜音,、肝腎區(qū)叩痛等感染相關(guān)體征。此外還應(yīng)注意有無皮疹,、脫發(fā),，關(guān)節(jié)有無晨僵、紅,、腫,、壓痛、畸形及功能障礙等結(jié)締組織病相關(guān)表現(xiàn),。觸診淺表淋巴結(jié),、腹部等注意有無淋巴瘤等腫瘤疾病體征。

（二）體格檢查結(jié)果及思維提示

體溫38.5℃,，脈搏77次/分,，呼吸18次/分，血壓123/74mmHg,。神志清楚,，精神狀態(tài)尚可，自主體位,。皮膚黏膜無皮疹,、破潰。鞏膜無黃染,，口唇無發(fā)紺,，無齲齒。頸軟,，周身淺表淋巴結(jié)未觸及,。氣管居中。胸廓對(duì)稱,，雙側(cè)呼吸運(yùn)動(dòng)一致,。聽診雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音,。心界不大,，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音,。腹軟,，無壓痛及包塊,，腎區(qū)無叩痛。四肢,、關(guān)節(jié)及神經(jīng)系統(tǒng)等檢查未見異常,。

【臨床分析】

體溫38.5℃，脈搏77次/分,，患者平時(shí)脈搏70次/分,，此次體溫雖升高，但脈搏無明顯變化,，呈相對(duì)脈緩,。引起緩脈較常見的疾病是傷寒，但患者無傷寒的臨床表現(xiàn)及體征,，應(yīng)注意其他引起相對(duì)脈緩的疾病,。淺表淋巴結(jié)未觸及，胸部,、腹部,、四肢查體未發(fā)現(xiàn)有臨床意義的陽性體征，目前未發(fā)現(xiàn)淋巴瘤或臟器感染的體征,。

評(píng)價(jià)：通過認(rèn)真全面的體格檢查,，未發(fā)現(xiàn)明確感染定位體征及腫瘤、結(jié)締組織病相關(guān)的陽性體征,，因此,，該患者的診斷及鑒別診斷需要進(jìn)一步借助詳細(xì)的實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查。

四,、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查

（一）初步檢查內(nèi)容及目的

1.血、尿,、便常規(guī),、肝腎功能、血離子,、血糖：了解患者一般情況,。

2.PCT、血清支原體,、軍團(tuán)菌,、病毒抗體檢查、HIV,、梅毒抗體,、CEA、NSE：了解有無感染,，并尋求可能的病原學(xué)依據(jù)及篩查腫瘤,。

3.血結(jié)核抗體檢查,、PPD檢查：尋找結(jié)核感染證據(jù)。布氏桿菌抗體：除外布氏桿菌病,。

4.血培養(yǎng)：入院后用藥前采單側(cè)血培養(yǎng),，分別行需氧菌和厭氧菌培養(yǎng)。

5.血沉,，風(fēng)濕三項(xiàng),、風(fēng)濕病相關(guān)抗體檢查：除外結(jié)締組織病所致發(fā)熱。

6.胸部CT,，腹部超聲,，心臟超聲檢查：了解胸部及腹部情況，心臟有無贅生物等,。

7.必要時(shí)行骨髓穿刺術(shù),，骨髓培養(yǎng)檢查除外血液系統(tǒng)疾病及查找可能的病原體。

（二）檢查結(jié)果及臨床分析

【檢查結(jié)果】

1.血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)12.5×10⁹/L,，中性粒細(xì)胞百分比78%,，嗜酸性粒細(xì)胞百分比3.5%，血小板計(jì)數(shù)250×10⁹/L,，尿,、便常規(guī)未見異常。

2.肝功能：谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶79U/L,，白蛋白30.5g/L,，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶84U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶75U/L,。乳酸脫氫酶,、腎功能、血離子,、血糖正常,。

3.血清支原體、軍團(tuán)菌,、病毒抗體陰性,，HIV、梅毒抗體陰性,，PCT,、CEA、NSE均在正常范圍,。

4.血結(jié)核抗體陰性,，因發(fā)熱PPD檢查未做，布氏桿菌抗體陰性,。

5.血培養(yǎng)：送檢3天后結(jié)果回報(bào)耐甲氧西林表皮葡萄球菌陽性,，再次行雙套血培養(yǎng)檢查（寒戰(zhàn)-發(fā)熱之間采血）,。

6.血沉51mm/h，C-反應(yīng)蛋白34mg/L,，風(fēng)濕病抗體系列ANA1∶40（陽性）,，余均陰性。

7.胸部CT：左下肺索條影,，考慮為陳舊病變,。腹部超聲顯示肝膽脾胰、雙腎,、輸尿管大小形態(tài)正常,，腹后壁未見腫大淋巴結(jié)。心臟超聲未見異常,。

【臨床分析】

目前檢查未發(fā)現(xiàn)胸部,、腹部明確感染灶或占位病變。但白細(xì)胞升高,、血沉增快,，且血培養(yǎng)結(jié)果為耐甲氧西林表皮葡萄球菌陽性，不除外菌血癥,。風(fēng)濕病抗體單一ANA1∶40陽性,，但患者無結(jié)締組織病臨床表現(xiàn)及體征，診斷結(jié)締組織病暫時(shí)依據(jù)不足,。

評(píng)價(jià)：目前的實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)結(jié)果,，僅有血培養(yǎng)陽性，血象升高,，余無特異性提示,。因此，我們圍繞這些陽性結(jié)果展開診斷分析和治療,。

五,、治療方案及理由

【方案及理由】

入院時(shí)因輔助檢查欠缺，血培養(yǎng)結(jié)果未回報(bào),，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)覆蓋常見的院外感染菌,，應(yīng)用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉4.5g,，每8小時(shí)1次,，靜脈滴注。3天后血培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）陽性,，藥敏顯示萬古霉素敏感,，此時(shí)患者仍發(fā)熱，考慮存在菌血癥,，加用萬古霉素1.0g,，每12小時(shí)1次,，靜脈滴注抗感染治療，同時(shí)給予保肝治療,。住院期間間斷應(yīng)用非甾體抗炎藥退熱,，囑患者多飲水。

評(píng)價(jià)：盡管血培養(yǎng)是診斷菌血癥和敗血癥的重要檢查,，血培養(yǎng)結(jié)果為耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）陽性,，這一結(jié)果必須引起臨床醫(yī)生的重視，但是血培養(yǎng)陽性就一定有臨床意義嗎,？判斷這一結(jié)果是否有意義,，必須與患者的臨床表現(xiàn)以及患者對(duì)之前的治療反應(yīng)聯(lián)系起來。不能盲目地認(rèn)為只要有陽性結(jié)果就是有臨床意義的,。

六,、治療效果及臨床分析

（一）治療效果

應(yīng)用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉5天，萬古霉素72小時(shí)后,，患者體溫非但無下降趨勢,，反較前升高，最高達(dá)40℃,。發(fā)熱時(shí)狀態(tài)較差,，惡心、乏力,，應(yīng)用退熱藥后體溫降至正常時(shí)患者一般狀態(tài)良好,。征求患者及家屬意見，完善骨髓穿刺術(shù)檢查,，結(jié)果顯示增生性骨髓象,，骨髓培養(yǎng)陰性。復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)11.8×10⁹/L,，中性粒細(xì)胞百分比72%,，嗜酸性粒細(xì)胞百分比8.4%。應(yīng)用萬古霉素前第二次雙側(cè)血培養(yǎng)結(jié)果均陰性,。

（二）臨床分析

應(yīng)用針對(duì)耐甲氧西林表皮葡萄球菌敏感的藥物萬古霉素72小時(shí)后,，患者體溫不降反而升高，應(yīng)重新考慮診斷是否正確,？現(xiàn)有藥物是否覆蓋致病菌,？有無特殊病原體感染？是否為非感染性發(fā)熱,？如果是敗血癥,，為何PCT正常？患者既往體健，無導(dǎo)致免疫力低下的基礎(chǔ)病,，患者狀態(tài)相對(duì)“逍遙”,，熱退時(shí)一般狀態(tài)良好，且目前影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查未提示結(jié)核,、真菌等感染的跡象,，暫不考慮結(jié)核、真菌感染,?；颊邿o皮疹、咽痛,、淋巴結(jié)及脾大,、無關(guān)節(jié)腫痛等結(jié)締組織病相應(yīng)表現(xiàn)，且相關(guān)主要抗體均陰性,，不支持成人Still病,、結(jié)締組織病所致發(fā)熱。目前無實(shí)體腫瘤及血液系統(tǒng)腫瘤的提示,。

經(jīng)過上述分析,，結(jié)合患者對(duì)藥物治療的反應(yīng)，有必要重新評(píng)估患者的診斷是否正確,。表皮葡萄球菌是否為致病菌呢,？表皮葡萄球菌是凝固酶陰性葡萄球菌（CNS），是皮膚的正常定植菌群,，污染幾率較高,。患者入院第一次血培養(yǎng)只采了一側(cè)肘靜脈血,，用萬古霉素前第二次雙側(cè)血培養(yǎng)結(jié)果均陰性,。應(yīng)用敏感藥物萬古霉素體溫未下降反而升高，考慮表皮葡萄球菌為污染菌,，不是致病菌,。用萬古霉素后體溫上升的現(xiàn)象提示我們可能為藥物熱。結(jié)合患者的病史,，既往身體健康,，病程初期為急性支氣管炎表現(xiàn)，應(yīng)用抗生素后體溫曾一度下降,，隨后咳嗽癥狀也明顯好轉(zhuǎn)了,，但體溫再次上升，因此患者入院前及入院后一直未停止應(yīng)用抗生素治療（青霉素,、頭孢類）,?；颊叩恼w狀態(tài)良好,，比較“逍遙”,。血常規(guī)顯示中性粒細(xì)胞分類桿狀核及分葉核數(shù)目大致正常，無明確感染性血象,。發(fā)熱對(duì)抗生素治療無臨床應(yīng)答且體溫呈進(jìn)行性上升趨勢,，且再次復(fù)查血常規(guī)嗜酸性粒細(xì)胞明顯升高，以上均提示藥物熱可能性大,。因此,，停用所有抗生素，動(dòng)態(tài)觀察體溫變化,。

七,、調(diào)整治療方案及療效

立即停用抗生素，停用抗生素后,，患者體溫逐漸下降,，第5天降至37℃以下，此后2周體溫未再升高,。

【最終診斷】

藥物熱

八,、對(duì)本病例誤診誤治的思考

本病例中主要失誤是沒有結(jié)合臨床分析血培養(yǎng)結(jié)果而盲目應(yīng)用萬古霉素。另外,，我們對(duì)藥物熱沒有引起足夠的重視,。表皮葡萄球菌為凝固酶陰性葡萄球菌（CNS），由于該菌為人體皮膚的正常菌群,，污染率較高,。雖為正常菌群，但因廣譜抗生素特別是β-內(nèi)酰胺類藥物在醫(yī)院內(nèi)的廣泛使用,，可使住院患者的皮膚表面寄居多重耐藥的CNS,，因此，污染菌也可以為耐甲氧西林菌株,。那么,，如何區(qū)分其為致病菌還是污染菌呢？菌血癥致病菌的實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)包括血培養(yǎng)在入院后48小時(shí)內(nèi)陽性和多次血培養(yǎng)為同一細(xì)菌,；如果入院后3天以上血培養(yǎng)陽性,，或培養(yǎng)出多種皮膚寄居菌，或血培養(yǎng)雖多次呈陽性,，但屬不同種的CNS或其他細(xì)菌等均提示可能為污染菌,。同時(shí)，還應(yīng)密切結(jié)合患者的臨床資料,。

菌血癥臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)符合以下至少一項(xiàng)條件：①初次血培養(yǎng)陽性標(biāo)本采集的當(dāng)日體溫≥38℃,，膿毒性休克，白細(xì)胞升高或核左移，具有彌散性血管內(nèi)凝血病變,；②具有由皮膚菌群引起感染的危險(xiǎn)因素如長期靜脈插管或異體移植物,；③抗生素（包括萬古霉素或菌株敏感的抗生素）治療有效，或拔除導(dǎo)管或異物,，感染得到控制,。實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)也應(yīng)符合以下至少一項(xiàng)條件：從其他感染部位或?qū)Ч芗舛朔蛛x到相同的病原菌，且耐藥譜也相同,；多次血培養(yǎng)為同一種細(xì)菌,。否則，應(yīng)考慮為污染菌,。

藥物熱是因使用某一種或多種藥物而直接或間接引起的發(fā)熱,，是臨床常見的藥物不良反應(yīng)之一。狹義上的藥物熱是指藥物引起的免疫反應(yīng),，其特征是在藥物治療過程中出現(xiàn),，當(dāng)停止用藥后發(fā)熱消失，同時(shí)經(jīng)過仔細(xì)的體檢和實(shí)驗(yàn)室檢查排除其他導(dǎo)致發(fā)熱的病因,。而廣義的藥物熱也可以通過其他機(jī)制所引起,，某些藥物作用于熱調(diào)節(jié)并通過不同機(jī)制引起體溫升高，如左甲狀腺素通過代謝增加而使產(chǎn)熱增加,，還見于藥物被致熱源污染,、藥物使用后的副作用（如靜脈炎）等引起的發(fā)熱，相對(duì)少見,。

由于引起藥物熱的藥品種類和藥物半衰期不同以及個(gè)體體質(zhì)差異,，用藥后多長時(shí)間引起發(fā)熱、停藥后多長時(shí)間體溫下降至正常表現(xiàn)也不一,。一般認(rèn)為在首次用藥1～2周后出現(xiàn),，但也有在用藥后很短時(shí)間內(nèi)即發(fā)熱者；停藥1～3天體溫正常,，但也有持續(xù)1～2周者,，甚至體溫正常后再次出現(xiàn)一過性發(fā)熱。藥物熱臨床表現(xiàn)無特異性,，容易誤診為感染性疾病,，并可能增加抗生素應(yīng)用或更改治療藥物，導(dǎo)致病情進(jìn)一步加重,。臨床醫(yī)生一定要仔細(xì)觀察病情,、嚴(yán)密觀察出現(xiàn)發(fā)熱的時(shí)間、熱型及熱度,，分析藥物應(yīng)用與發(fā)熱是否有關(guān)系,，在感染證據(jù)不明顯的情況下,，先停藥觀察，患者一出現(xiàn)發(fā)熱不可立即用抗生素,。

藥物熱臨床表現(xiàn)呈多樣性,，病情輕重不一，單純型發(fā)熱患者往往一般狀況良好,，混合型患者除發(fā)熱外常伴有皮疹、相對(duì)脈緩,、肌肉關(guān)節(jié)疼痛,、肝、腎及心肌損害等,，藥物熱患者如果發(fā)熱時(shí)間長伴多器官損害,，則一般情況差。

綜上所述,，出現(xiàn)下列情況要考慮藥物熱的可能：①應(yīng)用抗菌藥物后,，體溫一度下降，繼續(xù)用藥,，體溫再次上升,，找不到其他病因；②原有感染性發(fā)熱者,，在應(yīng)用抗菌藥物后體溫反較用藥前更高,，有的可追溯到有同樣用藥發(fā)熱史；③發(fā)熱或體溫較前增高不能用原有的感染來解釋,，且無繼發(fā)感染的證據(jù),，患者雖有高熱，但一般狀況良好,；④對(duì)非感染性疾病患者,，原有疾病癥狀正在改善或原無發(fā)熱而用藥后出現(xiàn)發(fā)熱。有上述任一項(xiàng)者伴有或不伴皮疹,、關(guān)節(jié)痛,、嗜酸性粒細(xì)胞增高等其他過敏反應(yīng)癥狀，但停用可疑藥物后體溫迅速下降或消退,。

小貼士

藥物熱診斷依據(jù)

1.應(yīng)用抗菌藥物后感染得到控制,，體溫下降后又再上升。

2.原來感染所致的發(fā)熱未被控制,，應(yīng)用抗菌藥物后體溫反較未用前為高,。

3.發(fā)熱或熱度增高不能用原有感染解釋，而且也無繼發(fā)感染的證據(jù),?；颊唠m有高熱,，但其一般情況良好。

4.某些患者尚伴有其他變態(tài)反應(yīng)如皮疹,、嗜酸性粒細(xì)胞增多等,。

5.停用抗菌藥物后體溫迅速下降或消退。

中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院　馬江偉

（環(huán)球醫(yī)學(xué)編輯：余霞霞）