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如何識(shí)別兒童重型顱腦損傷（TBI）患者是否有死亡風(fēng)險(xiǎn)或伴隨整體神經(jīng)功能預(yù)后不良仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。磁共振成像（MRI）可以檢測(cè)TBI引起的多種腦部病變,，但最具預(yù)測(cè)性的病變類型和部位仍有待確定,。加拿大5家兒童醫(yī)院的兒科重癥監(jiān)護(hù)室前瞻性招募了42名診斷TBI的危重患兒。對(duì)28個(gè)感興趣區(qū)域的亞急性期磁共振成像（MRIs）所檢測(cè)到的征象進(jìn)行評(píng)估,，包括腦出血,、腦疝、腦水腫,、中線移位,、腦挫傷或彌漫性軸索損傷（DAI）的部位等。結(jié)果發(fā)現(xiàn)以下5個(gè)MRI變量為不良預(yù)后的穩(wěn)定預(yù)測(cè)因子：小腦幕切跡疝,、頂葉DAI,、皮質(zhì)下白質(zhì)DAI、胼胝體后部DAI和前顳葉腦挫傷,。研究發(fā)表在2021年3月31日的Journal of Neurotrauma上,。 DOI: 10.1089/neu.2020.7514 創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）是兒童和青少年死亡和殘疾的主要原因。這些損傷通常會(huì)導(dǎo)致終身后遺癥,，包括身體殘疾,、記憶問題和學(xué)習(xí)障礙。存活兒童的神經(jīng)功能與后存在顯著差異,。在TBI后的早期階段建立可靠的預(yù)后指標(biāo)仍然是一個(gè)挑戰(zhàn),，因?yàn)榕R床和損傷相關(guān)因素只能適度預(yù)測(cè)長(zhǎng)期神經(jīng)功能。目前評(píng)估TBI后預(yù)后涉及廣泛的臨床評(píng)估和基礎(chǔ)神經(jīng)影像學(xué)研究,，典型的計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）,。雖然CT足以診斷和評(píng)估神經(jīng)外科干預(yù)的必要性,，但它對(duì)檢測(cè)許多重要病變,，如彌漫性軸索損傷（DAI）的敏感性較低,，妨礙了其對(duì)長(zhǎng)期功能結(jié)果的預(yù)測(cè)作用。當(dāng)無(wú)法識(shí)別有預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)的兒童,，很難做出正確的決策水平,，以及計(jì)劃早期康復(fù)和可能改善長(zhǎng)期功能的干預(yù)措施,。 磁共振成像（MRI）為檢測(cè)常規(guī)CT成像忽略的損傷提供了一個(gè)機(jī)會(huì),，而磁共振成像檢測(cè)到的損傷先前已被報(bào)道與功能結(jié)果相關(guān)。TBI的復(fù)雜神經(jīng)病理學(xué)包括原發(fā)性和繼發(fā)性損傷機(jī)制之間的相互作用，包括局灶性損傷（如挫傷和出血）和彌漫性軸索損傷（DAI）,。DAI是由于外傷使顱腦產(chǎn)生旋轉(zhuǎn)加速度和/或角加速度，使腦組織內(nèi)部易發(fā)生剪力作用，破壞白質(zhì)的完整性,，并已被證明在功能結(jié)果中起著關(guān)鍵作用,。兒童患者特別容易受到這些類型的剪切損傷,，因?yàn)榘l(fā)育中的大腦含水量較高，髓鞘數(shù)量減少,。MRI序列,，如彌散加權(quán)成像（DWI）和T2*加權(quán)梯度回波（T2*GRE）序列成像對(duì)這些類型損傷的敏感性是獨(dú)特的。因此,，MRI在改善預(yù)后模型方面具有巨大潛力,，可納入患有危重兒童和青少年的TBI患者臨床監(jiān)護(hù)中,。 由于MRI對(duì)多種疾病的檢測(cè)靈敏度提高,，因此在TBI后可產(chǎn)生大量的數(shù)據(jù)。這使得識(shí)別與預(yù)后模型最相關(guān)的MRI特征成為一個(gè)挑戰(zhàn)。為了總結(jié)這些豐富的MRI數(shù)據(jù)，已經(jīng)開發(fā)了多種MRI評(píng)分方案,，最顯著的是病變深度模型,，然而,，這些模型未能預(yù)測(cè)長(zhǎng)期功能結(jié)果，限制了其在臨床環(huán)境中的適用性。目前尚不清楚MRI檢測(cè)到的病理類型和部位應(yīng)包括在預(yù)后模型中,。 本研究進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性多中心研究,，以評(píng)估亞急性期MRI數(shù)據(jù)在預(yù)測(cè)腦外傷后長(zhǎng)期預(yù)后模型中的應(yīng)用,。首先，建立了第一個(gè)預(yù)后模型，利用臨床變量和一個(gè)新的綜合MRI評(píng)分,，來預(yù)測(cè)兒童TBI后出現(xiàn)不良神經(jīng)功能結(jié)局或超過一年的死亡風(fēng)險(xiǎn),。然后我們使用隨機(jī)森林（RF）機(jī)器學(xué)習(xí)算法檢查所有MRI變量，以客觀確定最具預(yù)測(cè)性的MRI特征，并制定第二個(gè)預(yù)后模型,。
從加拿大的5個(gè)PICU中連續(xù)招募5至17歲患有輕度,、中度和重度TBI的兒童,。在PICU入院期間收集人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息、創(chuàng)傷相關(guān)數(shù)據(jù)和臨床預(yù)后因素[如格拉斯哥昏迷評(píng)分（GCS）],。前瞻性研究方案包括收集磁共振成像,，以確定磁共振成像結(jié)果是否有作為預(yù)后生物標(biāo)志物的價(jià)值。這項(xiàng)研究得到了所有5家參與醫(yī)院倫理審查委員會(huì)的批準(zhǔn),。在收集數(shù)據(jù)之前獲得父母或監(jiān)護(hù)人的同意,。
作為研究方案的一部分，在臨床1.5T掃描儀上采集MRI采集序列,，包括T1加權(quán),、T2加權(quán)、擴(kuò)散加權(quán),、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（FLAIR）和T2*加權(quán)梯度回波序列,。目標(biāo)是在TBI后2周內(nèi)進(jìn)行磁共振成像,，并根據(jù)臨床情況確定時(shí)間，適應(yīng)癥和/或臨床穩(wěn)定性,。 在本研究中,，DAI是通過FLAIR、DWI和T2*GRE進(jìn)行放射學(xué)定義的,。DAI的診斷基于FLAIR高信號(hào),、彌散受限和T2*GRE敏感性。MRI評(píng)估工具和評(píng)分程序由專家小組開發(fā)（見附錄）,。委員會(huì)認(rèn)證的兒童神經(jīng)放射科醫(yī)生（EW）對(duì)每個(gè)MRI進(jìn)行編碼,，以確定是否存在62個(gè)損傷變量：腦血腫、小腦幕和/或枕骨大孔疝,、腦撕裂傷,、腦水腫、中線移位,，以及28個(gè)感興趣區(qū)域的腦挫傷或DAI的存在和位置（ROI，見附錄）,。根據(jù)這些數(shù)據(jù),，得出每個(gè)受試者的MRI綜合得分（見附錄）。MRI評(píng)分范圍從0到37,，0代表無(wú)病理改變,，37代表最嚴(yán)重的病理改變和/或最高DAI的ROIs。
每個(gè)兒童的功能結(jié)局或死亡率采用兒科大腦功能分類（PCPC）進(jìn)行評(píng)估,，PCPC是為PICU患者制定和驗(yàn)證的神經(jīng)功能和死亡衡量標(biāo)準(zhǔn),。PCPC評(píng)分范圍為1（對(duì)應(yīng)于正常功能）到6（對(duì)應(yīng)于死亡）。在傷后一周內(nèi)收集“傷前”評(píng)分,，以評(píng)估傷前神經(jīng)功能,。在TBI后12個(gè)月或12個(gè)月以上，通過電話采訪父母收集長(zhǎng)期PCPC評(píng)分,。如果無(wú)法通過電話聯(lián)系到父母,，PCPC是從醫(yī)生的醫(yī)療記錄中收集的，這些記錄來自后續(xù)診所的神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)估,。功能狀態(tài)或死亡被定義為基于長(zhǎng)期評(píng)估時(shí)PCPC評(píng)分與損傷前功能相比降低的二元結(jié)果,。不利結(jié)果定義為△PCPC>1，有利結(jié)果定義為△PCPC小于等于1,。
采用多元回歸模型（受試者操作特征曲線下面積[ROC]）分析人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床預(yù)后因素,、MRI綜合評(píng)分和不良預(yù)后之間的關(guān)系。研究了兩個(gè)回歸模型：（1）由Haghbayan等人（受傷年齡,、GCS評(píng)分和瞳孔反應(yīng)性）提出的3個(gè)臨床因素組成的線性模型,，先前被證實(shí)為最具預(yù)測(cè)性的獨(dú)立變量,；（2）由這些臨床因素和綜合MRI評(píng)分組成的線性模型。進(jìn)入多變量模型的少數(shù)預(yù)后因素的基本原理是基于本研究小樣本量,。兩個(gè)線性模型的比較采用了兩條相關(guān)ROC曲線的Delong檢驗(yàn),。 為了克服可納入線性多變量模型的預(yù)后因素?cái)?shù)量有限的問題，并確定可解釋MRI綜合評(píng)分預(yù)測(cè)效用的MRI特征,，采用非線性回歸分析來生成包含MRI數(shù)據(jù)集中所有62個(gè)變量的回歸模型,。RF是一種機(jī)器學(xué)習(xí)算法，它使用Breiman-Cutler變量重要性度量（VIMP）評(píng)估每個(gè)變量的預(yù)測(cè)性,，因此較大的VIMP值代表最具預(yù)測(cè)性的變量,。根據(jù)Oyefade等人的程序。對(duì)標(biāo)準(zhǔn)RF方法進(jìn)行了修改（完整描述見附錄）,，包括通過生成三個(gè)預(yù)測(cè)模型在兩步過程中選擇變量,。第一個(gè)模型包括所有MRI變量。第二個(gè)模型包括從上一個(gè)模型中減少的具有陽(yáng)性VIMP測(cè)量的MRI變量數(shù)量,。第三種模型包括最少和最具預(yù)測(cè)性的MRI變量,，僅選擇通過先前兩種RF模型仍具有預(yù)測(cè)性的變量。每個(gè)RF模型的預(yù)測(cè)值通過ROC曲線,、百分比錯(cuò)誤率和百分比方差進(jìn)行評(píng)估,，通過限制每個(gè)模型中的樹數(shù)和深度，使過度擬合最小化,。所有分析均使用Rv3.5.2和random forest SRC軟件包v2.9.1.31進(jìn)行,。
2009年至2012年為ATBI研究招募時(shí)間；最后一名患者的長(zhǎng)期隨訪于2013年完成,。符合該研究資格標(biāo)準(zhǔn)的129名患者中有58名（45%）參與了該研究,。未納入的原因如圖1所示。 58名兒童和青少年中有42名（72%）完成了MRI和PCPC的完整測(cè)量（圖1）,。未獲得磁共振成像的主要原因是主治醫(yī)生認(rèn)為獲得研究磁共振成像時(shí)使用鎮(zhèn)靜及麻醉,，將對(duì)患者帶來不適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)。另一個(gè)原因是病人在接受核磁共振檢查之前出院,，不愿意回醫(yī)院做核磁共振檢查,。42例患者中38例（90%）在傷后2周內(nèi)（1-11天）進(jìn)行了磁共振成像，其余4例分別在傷后18,、29,、65和91天進(jìn)行了磁共振成像。磁共振成像中位數(shù)為損傷后3.86天（IQR=5.08天）,。在表1中,，本研究比較了參與MRI研究的42名患者的患者特征，包括研究地點(diǎn)、性別,、年齡,、GCS、瞳孔反應(yīng)性,、PCPC轉(zhuǎn)歸和死亡率,，以及16名MRI缺失和/或轉(zhuǎn)歸數(shù)據(jù)不能納入MRI研究的患者。表2：MRI識(shí)別大腦病理學(xué)的概述,。 
42名患者中有26名（62%）的PCPC評(píng)分采用家長(zhǎng)訪談法,。隨訪時(shí)間11.8～18.8個(gè)月，平均12.6±1.51個(gè)月,。42名患者中有16名（38%）的PCPC得分來自醫(yī)療記錄,。術(shù)后隨訪12.0～53.3個(gè)月，平均31.1±12.0個(gè)月,。
綜合MRI評(píng)分用于長(zhǎng)期不利的整體神經(jīng)功能結(jié)局或死亡的線性預(yù)測(cè)模型（圖2）,。3個(gè)臨床變量（受傷年齡、GCS和瞳孔反應(yīng)性）顯示對(duì)不良功能結(jié)局或死亡的預(yù)測(cè)適度（AUC=0.613）,。將MRI綜合評(píng)分納入預(yù)測(cè)模型后顯著改善了對(duì)功能性結(jié)局或死亡的預(yù)測(cè)（AUC=0.752,；p=0.03）。
RF分析隨后用于評(píng)估神經(jīng)放射科醫(yī)生編碼的所有MRI病變的特定特征的預(yù)測(cè)價(jià)值（見附錄中的表格）,。我們確定了13個(gè)具有陽(yáng)性VIMP測(cè)量值的MRI變量,，并將其納入第二個(gè)模型。在這13個(gè)變量中,，有5個(gè)（38%）通過先前的RF模型仍然可以預(yù)測(cè)不良結(jié)局或死亡。這5個(gè)最具預(yù)后的MRI變量從最具預(yù)測(cè)性到最不具預(yù)測(cè)性依次列出：頂葉DAI,、胼胝體后部DAI,、皮質(zhì)下白質(zhì)DAI、小腦幕切跡疝和前顳葉腦挫傷（圖3）,。
本研究比較了這3個(gè)非線性模型的預(yù)測(cè)效用,。第一個(gè)模型由MRI數(shù)據(jù)集的所有變量組成，AUC為0.755,。第二個(gè)模型由13個(gè)MRI變量組成,，AUC為0.849。第三個(gè)模型,，包括5個(gè)最具預(yù)測(cè)性的MRI變量,，AUC為0.845。將損傷年齡,、GCS和瞳孔反應(yīng)性這3個(gè)預(yù)測(cè)性臨床變量添加到這5個(gè)MRI變量中,，并不能改善最終模型（AUC=0.800）。與AUC一起，錯(cuò)誤率和解釋的方差百分比被用來進(jìn)一步描述每個(gè)MRI預(yù)測(cè)模型的預(yù)測(cè)值（圖4）,。第三個(gè)模型的總體錯(cuò)誤率為7.14%,，解釋了39.3%的方差，這是模型中變量對(duì)數(shù)據(jù)方差的一種度量,，優(yōu)于所有線性和非線性模型,。
圖5,、圖6,、圖7和圖8顯示了磁共振成像（MRI）上顯示的DAI和其他病變的病例，以及參與本研究的4名患者的臨床和結(jié)果特征,，并在圖例中進(jìn)行了描述,。圖5和圖7所示的2名患者在受傷后12個(gè)月時(shí)的入院GCS均為3分，PCPC評(píng)分為3分（中度殘疾）,。圖5中病例的MRI評(píng)分為12分,，圖7中病例的MRI評(píng)分為20分。比較這兩個(gè)磁共振成像上可見的病理,，說明了研究人員和臨床醫(yī)生在使用磁共振成像進(jìn)行預(yù)測(cè)時(shí)所面臨的挑戰(zhàn),。與圖7中的患者相比，圖5中的患者似乎有較少的病理學(xué)表現(xiàn),，但兩名患者的12個(gè)月整體功能結(jié)果得分相同,。
本研究利用42例危重兒童TBI的前瞻性多中心研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)一個(gè)多變量模型，包括MRI綜合評(píng)分和臨床預(yù)測(cè)變量,，與TBI后12個(gè)月整體神經(jīng)功能預(yù)后不良或死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),。與僅包含基本臨床預(yù)測(cè)變量（年齡、GCS和瞳孔反應(yīng)性）的多變量模型相比,，這個(gè)僅由5個(gè)MRI特征組成的模型顯示出更好的預(yù)測(cè)能力,。確定與不良功能結(jié)果最密切相關(guān)的神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)：頂葉DAI、胼胝體后部DAI,、皮質(zhì)下白質(zhì)DAI,、小腦幕切跡疝和前顳葉挫傷。
本研究確實(shí)存在一些局限性,。比如無(wú)法將符合本研究資格標(biāo)準(zhǔn)但未入選的患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和損傷特征與入選本研究的患者進(jìn)行比較,。前瞻性研究需要更大的樣本量，包括更多的臨床和人口預(yù)測(cè)變量的預(yù)測(cè)模型,，需要通過多元回歸來驗(yàn)證本研究結(jié)果,。同時(shí)研究者也承認(rèn)結(jié)合RF的探索性本質(zhì)，一種機(jī)器學(xué)習(xí)方法,，用于識(shí)別預(yù)后MRI變量,。這些初步結(jié)果應(yīng)使用其他機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)進(jìn)一步探索，并應(yīng)旨在納入更詳細(xì)的神經(jīng)行為結(jié)果測(cè)量。因此,，這些預(yù)后模型應(yīng)能捕捉TBI后一年以上的結(jié)果,，以捕捉神經(jīng)發(fā)育過程中斷和神經(jīng)可塑性發(fā)展的影響。未來的預(yù)后研究應(yīng)將TBI后MRI的時(shí)間標(biāo)準(zhǔn)化,，因?yàn)镸RI信號(hào)的變化,，特別是彌散加權(quán)MRI和水腫的測(cè)量，在TBI后的前7-10天是動(dòng)態(tài)的,。在本研究中,，考慮到臨床實(shí)用性，研究者使用臨床上可用的和常規(guī)的磁共振成像序列,。目前還有研究正在研究其他新的MRI序列和方法的實(shí)用性,，這可能進(jìn)一步改善預(yù)后模型。具有臨床實(shí)用敏感性和特異性的預(yù)后模型可能基于一種更為多模型的方法,，將臨床預(yù)測(cè)因子與神經(jīng)影像學(xué),、血液生物標(biāo)記物、電生理和生理生物標(biāo)記物相結(jié)合,。 在這項(xiàng)研究中,，使用線性和非線性方法，通過補(bǔ)充先前驗(yàn)證的獨(dú)立臨床預(yù)后變量和磁共振數(shù)據(jù),，建立了損傷后12個(gè)月不利的整體預(yù)后或死亡的強(qiáng)預(yù)測(cè)模型,。使用非線性方法，特別是RF機(jī)器學(xué)習(xí)算法,，分析MRI數(shù)據(jù),，顯著提高了危重兒童TBI不良預(yù)后預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確性。如果在未來的研究中得到驗(yàn)證,，這些早期預(yù)測(cè)模型可以支持準(zhǔn)確的預(yù)后,，改善亞急性損傷階段的臨床決策，并有助于對(duì)患者進(jìn)行早期心理治療,、康復(fù)和隨機(jī)對(duì)照治療試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)分層,。
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