前不久,，貝達(dá)藥業(yè)官網(wǎng)宣布，新藥甲磺酸貝福替尼膠囊（BPI-D0316）的上市申請(qǐng)獲國(guó)家局受理,。該品種的適應(yīng)癥為擬用于既往使用EGFR-TKI耐藥后產(chǎn)生T790M突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的治療,。在擁有1代國(guó)產(chǎn)重磅肺癌治療藥物埃克替尼的基礎(chǔ)上,，本次的3代藥物挺近NDA,，無疑為貝達(dá)在肺癌領(lǐng)域的深耕，提供了重要的彈藥,。且進(jìn)一步查詢還發(fā)現(xiàn),，4代藥物的IND申請(qǐng)也已獲CDE受理。那么,，除上述產(chǎn)品外,，貝達(dá)藥業(yè)在肺癌領(lǐng)域還有哪些品種布局？其藥物管線對(duì)于其他創(chuàng)新型制藥企業(yè)都有哪些借鑒意義,？請(qǐng)看本文,。

據(jù)貝達(dá)官網(wǎng)報(bào)道，3月3日,，貝達(dá)藥業(yè)收到國(guó)家藥品監(jiān)督管理局簽發(fā)的《受理通知書》（受理號(hào)：CXHS2100008國(guó)）,，甲磺酸貝福替尼膠囊（BPI-D0316）擬用于既往使用EGFR-TKI耐藥后產(chǎn)生T790M突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌治療的上市許可申請(qǐng)獲得受理。

該品種的II期臨床研究是由上海市胸科醫(yī)院陸舜教授牽頭完成,。研究采用75-100mg甲磺酸貝福替尼治療一代EGFR-TKI耐藥后產(chǎn)生T790M突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者,。經(jīng)獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)（IRC）評(píng)估的客觀緩解率（ORR）為64.8%，疾病控制率（DCR）為95.2%,。34例基線有顱內(nèi)靶病灶的腦轉(zhuǎn)移受試者顱內(nèi)客觀緩解率（iORR）為52.9%,，顱內(nèi)疾病控制率（iDCR）為97.1%。無進(jìn)展生存期（PFS）數(shù)據(jù)尚未成熟,，待進(jìn)一步隨訪獲得后補(bǔ)充遞交,。安全性方面,，治療期間受試者不良反應(yīng)發(fā)生率為91.0% ，不良反應(yīng)大多為1級(jí)或2級(jí),，最常見的為血小板減少癥,、頭痛、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低,、貧血,、皮疹等。3級(jí)及以上不良反應(yīng)主要為血小板減少癥,，經(jīng)短期停藥和/或?qū)ΠY治療等可恢復(fù)或緩解。該研究為甲磺酸貝福替尼膠囊申請(qǐng)條件性獲批提供了療效和安全性依據(jù),。

該品種為自主研發(fā)近10年,、完全擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的國(guó)家1.1類創(chuàng)新藥,，也是中國(guó)第一個(gè)自主創(chuàng)新的小分子靶向抗癌新藥；單藥適用于治療表皮生長(zhǎng)因子受體基因具有敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的一線治療,。

2011年6月7日，鹽酸?？颂婺岖@得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)上市,，填補(bǔ)了我國(guó)小分子靶向抗癌藥物的空白；2012年被納入《國(guó)際新藥研發(fā)年度報(bào)告》,，是中國(guó)首個(gè)列入該報(bào)告的創(chuàng)新藥,；2013年8月國(guó)際權(quán)威期刊《柳葉刀·腫瘤》全文刊登III期臨床ICOGEN研究成果；2012/2014年化合物結(jié)構(gòu)專利和晶型專利先后獲得中國(guó)專利發(fā)明金獎(jiǎng),；2015年榮獲“國(guó)家科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)”,；2016年獲得“中國(guó)工業(yè)大獎(jiǎng)”，同年帶頭參加首批國(guó)家藥品價(jià)格談判,，開啟醫(yī)保談判新模式,；2017年被納入國(guó)家醫(yī)保藥品目錄，同年國(guó)際權(quán)威期刊《柳葉刀·呼吸醫(yī)學(xué)》全文發(fā)表?？颂婺嶂委熌X轉(zhuǎn)移患者BRAIN研究成果,，這是EGFR-TKI針對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者首個(gè)III期臨床研究結(jié)果，被納入臨床指南作為推薦治療,；2018年被納入國(guó)家基本藥物目錄,；2019年被納入國(guó)家醫(yī)保藥品常規(guī)準(zhǔn)入目錄。

貝達(dá)藥業(yè)與其控股子公司Xcovery Holding, Inc.共同開發(fā)的擁有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新型強(qiáng)效,、高選擇性的新一代ALK抑制劑,，是貝達(dá)藥業(yè)在肺癌領(lǐng)域繼EGFR-TKI后的又一重大布局產(chǎn)品，是中國(guó)第一個(gè)用于治療ALK突變晚期非小細(xì)胞肺癌的國(guó)產(chǎn)1類新藥,。

2018年12月遞交NDA,；2019年12月國(guó)內(nèi)Ⅱ期注冊(cè)臨床研究結(jié)果正式發(fā)表于《柳葉刀·呼吸醫(yī)學(xué)》；2020年8月國(guó)際多中心Ⅲ期臨床研究期中分析結(jié)果在世界肺癌大會(huì)（IASLC WCLC）主席團(tuán)研討會(huì)上發(fā)布,；2020年11月正式獲批上市,，適用于此前接受過克唑替尼治療后進(jìn)展的或者對(duì)克唑替尼不耐受的間變性淋巴瘤激酶陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的治療。

美國(guó)安進(jìn)公司研發(fā)的一種全人抗表皮生長(zhǎng)因子受體單抗產(chǎn)品（IgG2）,，主要用于靶向治療RAS野生型的晚期結(jié)直腸癌患者,。自2006年9月美國(guó)首次批準(zhǔn)，已在全球77個(gè)國(guó)家上市,。目前,，已有6000名臨床試驗(yàn)受試者和28萬名上市后患者接受過帕妥木單抗的治療。貝達(dá)與美國(guó)安進(jìn)簽約成立合資公司,，引進(jìn)帕妥木單抗在中國(guó)上市,，目前正在推進(jìn)。

針對(duì)人血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的靶向抗體藥物,，是貝伐珠單抗注射液的生物類似藥,，可用于治療非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌等多個(gè)實(shí)體瘤適應(yīng)癥,。貝伐珠單抗（MIL60）通過抑制VEGF與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面受體的結(jié)合來抑制腫瘤血管生成,，從而將腫瘤的給養(yǎng)切斷，達(dá)到阻止腫瘤生長(zhǎng)的目的,。貝伐珠單抗（MIL60）聯(lián)合卡鉑和紫杉醇用于一線治療晚期,、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期，目前正在順利推進(jìn),。

貝達(dá)自主研發(fā)的治療糖尿病新藥,，是國(guó)內(nèi)首個(gè)對(duì)天然胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）主鏈進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾后得到的超長(zhǎng)效GLP-1類似物。BPI-3016保留了天然GLP-1的多效作用,，并克服了其易被降解的特點(diǎn),，不僅生物活性良好，還具有降低體重和改善β細(xì)胞功能的作用,，同時(shí)皮下注射吸收好,，半衰期長(zhǎng)，支持每周給藥一次的設(shè)計(jì)預(yù)期且安全性好,，在治療Ⅱ型糖尿病及防治心血管風(fēng)險(xiǎn)方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì),。目前正在推進(jìn)臨床研究。

具有全新化學(xué)結(jié)構(gòu)的新一代多靶點(diǎn)激酶抑制劑,，可抑制腫瘤血管生成及生長(zhǎng),，用于多種癌癥的治療,。伏羅尼布針對(duì)VEGFR、PDGFR,、c-Kit,、Flt-3、CSF1R等多靶點(diǎn)具有抗血管生成的顯著療效,，并且能夠滿足靶點(diǎn)的特殊PK/PD要求,，達(dá)到保留活性，降低毒性的目的,。單藥用于濕性年齡相關(guān)性黃斑變性的臨床研究正在推進(jìn),，患者表現(xiàn)出良好的耐受性和明顯的視力改善；與依維莫司聯(lián)合用于治療晚期腎癌患者的Ⅱ/Ⅲ期臨床研究-CONCEPT研究正在順利推進(jìn),，顯示良好的療效和安全性,；與特瑞普利單抗聯(lián)用，用于既往未經(jīng)治療的局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性黏膜黑色素瘤的臨床試驗(yàn)已經(jīng)獲得批準(zhǔn),。

具有全新結(jié)構(gòu)的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶CDK4和CDK6抑制劑,。BPI-16350能特異性地和CDK4/6結(jié)合而抑制其激酶活性,，抑制癌細(xì)胞增殖,、轉(zhuǎn)移等相關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)，將細(xì)胞周期阻滯于G1期,，從而起到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用,。BPI-16350用于乳腺癌適應(yīng)癥治療的藥品臨床試驗(yàn)申請(qǐng)已經(jīng)獲批。

完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新分子化合物,，是一種具有全新結(jié)構(gòu)的強(qiáng)效,、高選擇性溴結(jié)構(gòu)域和末端外結(jié)構(gòu)域（BET）口服小分子抑制劑。BPI-23314能通過特異性抑制BET家族蛋白的功能,，調(diào)控癌癥相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá),，進(jìn)而影響細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖,、凋亡等多個(gè)生理過程,，最終達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目標(biāo)。BPI-23314的藥品臨床試驗(yàn)申請(qǐng)已經(jīng)獲批,。

全新化學(xué)結(jié)構(gòu)的強(qiáng)效,、高選擇性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR1/2/3）小分子口服抑制劑，擬用于實(shí)體瘤等FGFR基因變異的各類腫瘤治療,。FGFR在腫瘤增殖,、血管生成、遷移和存活中起著至關(guān)重要的作用,。BPI-17509通過特異性抑制FGFR1/2/3的活性阻滯相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)的途徑,，進(jìn)而影響生物體內(nèi)細(xì)胞增殖,、凋亡、遷移,、新生血管生成等多個(gè)生理過程,，最終達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目標(biāo)。BPI-17509的藥品臨床試驗(yàn)申請(qǐng)已經(jīng)獲批,。

新型強(qiáng)效,、口服生物可利用小分子抑制劑，是擁有全新化學(xué)結(jié)構(gòu)的Mer酪氨酸激酶（MerTK）和FMS樣酪氨酸激酶3（FLT3）雙重抑制劑,。MerTK和FLT3在多種腫瘤中存在過表達(dá)或者異變,，MRX2843通過抑制腫瘤細(xì)胞以及腫瘤微環(huán)境中固有免疫細(xì)胞上的MerTK和FLT3，從而影響其關(guān)鍵信號(hào)傳導(dǎo)通路來影響腫瘤生長(zhǎng)能力或通過免疫調(diào)節(jié)對(duì)腫瘤進(jìn)行治療,。MRX2843用于晚期實(shí)體瘤的藥品臨床試驗(yàn)申請(qǐng)已經(jīng)獲批,。

擁有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新分子實(shí)體化合物，靶向抑制RAS-MAPK通路下游的ERK1/2,。在臨床前研究的多種疾病模型尤其是KRAS突變腫瘤模型中顯示出優(yōu)秀的抑瘤效果,，并具有良好的安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)特征,。BPI-27336有望改善RAS-MAPK通路耐藥,、提升療效，并可望為KRAS突變腫瘤這一個(gè)無藥可治的世界性難題帶來突破,。BPI-27336項(xiàng)目I期臨床研究已完成首列受試者入組,。

擁有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新分子實(shí)體化合物。BPI-28592屬于新型TRK抑制劑,，臨床前研究數(shù)據(jù)顯示,，其在動(dòng)物體內(nèi)外生物學(xué)活性一致，能有效抑制TRK融合突變的腫瘤細(xì)胞增殖,，并能對(duì)Larotrectinib等一代TRK抑制劑耐藥的突變?nèi)鏣RKA (G595R),、TRKC(G623R)等有效，有望提供一種新的分子靶向的治療方法,，為TRK突變的腫瘤患者提供更多益處,。TRK抑制劑BPI-28592片的藥品臨床試驗(yàn)申請(qǐng)已獲得批準(zhǔn)。

擁有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新分子實(shí)體化合物,，是一種強(qiáng)效,、高選擇性的FGFR4共價(jià)非可逆抑制劑，擬用于成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19（FGF19）擴(kuò)增的肝細(xì)胞癌（HCC）,、膽管細(xì)胞癌等實(shí)體瘤的治療,。臨床前數(shù)據(jù)顯示，BPI-43487對(duì)FGFR4的結(jié)合力強(qiáng),，對(duì)其它FGFR的選擇性好,，同時(shí)具有良好的體內(nèi)代謝性質(zhì),，實(shí)現(xiàn)了藥效和藥代動(dòng)力學(xué)的良好平衡，安全性風(fēng)險(xiǎn)較小,。目前,，BPI-43487膠囊的藥品臨床試驗(yàn)申請(qǐng)已獲批。

疾病領(lǐng)域方面,，貝達(dá)在?？颂婺岬幕A(chǔ)上，在深度和廣度上做了進(jìn)一步的補(bǔ)強(qiáng),，尤其是本次3代藥物挺近NDA,，著實(shí)夯實(shí)了其在國(guó)內(nèi)肺癌領(lǐng)域的地位。靶點(diǎn)方面,，做的大都為成藥性極強(qiáng)的靶點(diǎn),，風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)相對(duì)較小,，成功率高,。技術(shù)類型方面,，在傳統(tǒng)小分子品種開發(fā)經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，增加了單抗和多肽品種的開發(fā),，逐步完善各種類型藥物的技術(shù)開發(fā),。同時(shí)，近3年來貝達(dá)藥業(yè)在研發(fā)方面的投入年年遞增,，研發(fā)隊(duì)伍也在逐漸做大,，創(chuàng)新品種每年近2-3個(gè)品種申報(bào)IND,，同時(shí)引進(jìn)創(chuàng)新項(xiàng)目,，品種開發(fā)步伐逐年加快；未來,，貝達(dá)在創(chuàng)新藥領(lǐng)域的作為,，絕對(duì)為業(yè)內(nèi)人關(guān)注的重要對(duì)象之一。