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干細(xì)胞衍生的小細(xì)胞外囊泡（sEVs）促進心肌梗死（MI）后的血管生成,。但是,，導(dǎo)致這些效應(yīng)的sEV組分以及針對心肌梗死的工程化sEV治療的安全性和效率仍有待闡明。近日,，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院胡新央,、王建安團隊與阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校張建一團隊合作在Science Translational Medicine雜志（影響因子16.304）上發(fā)表文章，報道了間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）分泌的小細(xì)胞外囊泡通過miR-486-5p促進小鼠和非人類靈長類動物心肌梗死后的血管生成,，從而保護梗死心臟的心功能,。 
血管生成在胚胎發(fā)育和體內(nèi)平衡中起著至關(guān)重要的作用。有人提出,，心肌梗死（MI）后立即增強的血管生成可以挽救心肌細(xì)胞免于死亡,，并防止不良的心臟重塑。因此,，治療性血管生成被認(rèn)為是預(yù)防心梗后心力衰竭發(fā)展的重要心臟修復(fù)選擇,。
越來越多的證據(jù)表明，干細(xì)胞療法可能是改善血管生成的一種有前途的方法,，而小細(xì)胞外囊泡（sEVs）已被確定為干細(xì)胞誘導(dǎo)的血管生成的主要介體,。sEV攜帶多種因子，包括可溶性蛋白,、mRNA,、microRNA（miRs）和長鏈非編碼RNA，它們可以轉(zhuǎn)移到受體細(xì)胞中并觸發(fā)下游信號通路,。先前的研究表明,，來自CD34+干細(xì)胞sEV的miR-126-3p和來自心臟祖細(xì)胞sEV的miR-515-5p和miR-525-3p可以促進心臟血管生成。但是,，sEVs介導(dǎo)血管生成的具體機制仍未完全解決,。此外，工程化的sEV還可以用作生物相容性載體,，以運輸功能性短寡核苷酸,，如小干擾RNA（siRNA）或miR?；趕EV的療法的優(yōu)勢包括在生物相容性納米顆粒中遞送保護因子,，可以將其設(shè)計成靶向特定的細(xì)胞類型。在sEV中包含具有心臟保護特性的miR以增強其血管生成活性可能會改善MI后的心臟功能恢復(fù),。在臨床試驗之前,，需要在大型動物模型中徹底研究此方法。到目前為止,，一些研究報告了使用大型動物模型的情況,，其中使用了由心肌球來源的細(xì)胞或人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（hiPSC）衍生的心臟細(xì)胞分泌的囊泡來評估其在豬MI模型中的治療效果。這些研究表明心肌梗死后血管生成反應(yīng)增強、梗死面積減小,、心臟功能恢復(fù),。只有一項研究表明，hiPSC衍生的心臟細(xì)胞分泌的外泌體的遞送不會增加心律失常并發(fā)癥的發(fā)生頻率,。但是,，這項研究并未研究miR介導(dǎo)的sEV治療機制。有必要在臨床更相關(guān)的非人類靈長類（NHP）動物模型中評估m(xù)iR改造的sEV的安全性和有效性,。該研究比較了低氧預(yù)處理的間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）衍生的sEV（HP-sEV）和常氧培養(yǎng)的MSC衍生的sEV（N-sEV）之間的miR圖譜,。研究發(fā)現(xiàn)含有miR-486-5p的sEVs誘導(dǎo)血管生成，這是miR-486-5p通過靶向成纖維細(xì)胞中的基質(zhì)金屬蛋白酶19（Mmp19）和抑制血管內(nèi)皮生長因子A（VEGFA）切割而發(fā)揮的作用,。使用嚙齒動物模型和NHP MI模型,，證明了含有miR-486-5p的工程化sEV可以增強血管生成過程，從而改善心臟功能,，而不會增加心律失常的發(fā)生,。概念上證明了在NHPMI模型中，miR工程化的sEV的遞送是增強血管生成的有效且安全的方法,。
N-sEVsmiR-486-5p在梗死的NHP心臟中對心肌修復(fù)和血管生成的作用比N-sEVsNC更有效
該研究觀察到用缺氧預(yù)處理（HP）間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）的sEV（HP-sEVs）處理的小鼠,，較常氧預(yù)處理的（N）MSC的sEV（N-sEV）的小鼠，心臟功能改善,、血管密度增加,、梗死面積更小。MicroRNA分析顯示,，HP-sEV中miR-486-5p的豐度高于N-sEV,，并且miR-486-5p失活消除了HP-sEV治療的益處，而miR-486-5p上調(diào)則增強了益處N-sEV治療,。HP-sEV處理的小鼠心臟中基質(zhì)金屬蛋白酶19（MMP19）的豐度低于N-sEV處理的小鼠心臟,，但富含在心臟成纖維細(xì)胞（CFs）中，Mmp19被確定為miR-486-5p的靶基因之一,。來自過表達(dá)miR-486-5p或沉默MMP19的CFs的條件培養(yǎng)基，可增加內(nèi)皮細(xì)胞的血管生成活性,。但是,，同時過表達(dá)Mmp19和miR-486-5p的CF培養(yǎng)基消除了這種作用。CFs中的Mmp19沉默減少了細(xì)胞外血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的裂解,。此外,，在非人類靈長類動物（NHP）MI模型中，miR-486-5p過度表達(dá)的N-sEV治療可促進血管生成和心臟恢復(fù),，而不會增加心律不齊的并發(fā)癥,。總的來說，這項研究突出了sEV miR-486-5p在通過成纖維細(xì)胞MMP19-VEGFA裂解信號促進心臟血管生成中的關(guān)鍵作用,。在NHP MI模型中,，miR-486-5p工程化的sEV的遞送可安全地增強血管生成和心臟功能，并可能促進心臟修復(fù),。QingjuLi et al. Small extracellular vesicles containing miR-486-5p promote angiogenesis after myocardial infarction in mice and nonhuman primates. Science Translational Medicine 10 Mar 2021: Vol. 13, Issue 584, eabb0202 DOI:10.1126/scitranslmed.abb0202
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