stjude

說(shuō)到白血病，就想起少年時(shí)期,，印象最深刻的韓劇《藍(lán)色生死戀》,，或者前兩年感人淚下的電影《我不是藥神》，抑或是經(jīng)常會(huì)看到的某某大學(xué)生確診白血病與病魔抗?fàn)幨论E,。大部分人都是從劇情或者新聞中了解到白血?。菏且环N非常嚴(yán)重，患了“要命”的絕癥,！

白血病是一群癌癥種類(lèi)的統(tǒng)稱(chēng),，盡管早在公元前4世紀(jì)人們就知道這種血液病的存在，但直到1845年,，在愛(ài)丁堡,，約翰·休斯·貝內(nèi)特（John Hughes Benett）正式診斷出該疾病。此后19世紀(jì),，幾位歐洲醫(yī)生注意到他們的很多患者患有異常高水平的白細(xì)胞，稱(chēng)為白血病,。

白血病主要分為急性淋巴細(xì)胞白血病,、急性髓細(xì)胞白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病,、慢性髓細(xì)胞白血病4種類(lèi)型,，通常發(fā)病于骨髓，造成不正常白血球的大量增生,，癥狀可能包含出血與瘀斑,、疲倦以及感染風(fēng)險(xiǎn)增加。如果不經(jīng)治療，平均生存期僅3個(gè)月,，經(jīng)過(guò)治療,，大部分患者可以獲得緩解，部分急性淋巴細(xì)胞白血病的治愈率可以達(dá)90%,，但整體生存率還是比較低,。

普通人與白血病人血液.formuladrugs

據(jù)世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）發(fā)布了2020年最新全球癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)，全球癌癥死亡病例996萬(wàn)例,，其中白血病死亡人數(shù)超30萬(wàn),，而我國(guó)白血病死亡人數(shù)達(dá)到6萬(wàn)。

全球癌癥死亡人數(shù).IARC

中國(guó)癌癥死亡人數(shù).IARC

《中國(guó)貧困白血病兒童生存狀況調(diào)查報(bào)告》顯示：白血病是一種需要長(zhǎng)期治療的疾病,，一般需要2-3年時(shí)間,，所需治療費(fèi)用10-30萬(wàn)，骨髓移植費(fèi)用30-100萬(wàn),。白血病,、部分淋巴瘤等腫瘤患兒，治療周期以年為單位,，要經(jīng)歷2-3年時(shí)間,，期間需要多次住院治療。因此,，白血病的治療需要強(qiáng)大的經(jīng)濟(jì)實(shí)力作支撐,。

盡管近年來(lái)推出了幾種針對(duì)該病的新藥，但都未能顯著改變患者的治療效果或生存率,?？上驳氖牵衲?月,，倫敦國(guó)王學(xué)院白血病生物學(xué)教授兼主席Chi Wai Eric So博士發(fā)表在Science Translational Medicine的研究通過(guò)結(jié)合使用高度純化的人類(lèi)造血干細(xì)胞進(jìn)行前瞻性疾病建模,，并對(duì)原發(fā)患者樣本中的白血病干細(xì)胞（LSCs）進(jìn)行回顧，發(fā)現(xiàn)人類(lèi)造血干細(xì)胞（HSCs）和普通骨髓祖細(xì)胞（CMPs）是由混合系白血?。∕LL）基因融合驅(qū)動(dòng)的人類(lèi)急性髓系白血?。∕LL-AML）的兩種不同起源。并使用抗腹瀉藥物非達(dá)霉素減輕化療耐藥性,。

人類(lèi)HSC和CMP,，而非LMPP或GMP是MLL融合介導(dǎo)的轉(zhuǎn)化的細(xì)胞靶標(biāo)。Functional reconstruction of human AML reveals stem cell origin and vulnerability of treatment-resistant MLL-rearranged leukemia. DOI: 10.1126/scitranslmed.abc4822

研究通過(guò)shRNA介導(dǎo)的敲除或使用小分子抑制劑菲達(dá)霉素（目前用于梭菌感染相關(guān)的腹瀉）抑制ABCC3,，有效地使HSC衍生的MLL-AML對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化療藥物恢復(fù)敏感,。該研究不僅從功能上確立了人LSCs對(duì)MLL-AML的兩種獨(dú)特起源及其在介導(dǎo)化療耐藥中的作用，而且通過(guò)重新利用一種已在臨床上使用的耐受性良好的抗腹瀉藥物,，為干細(xì)胞相關(guān)治療耐藥確定了一條潛在的治療途徑,。

事實(shí)上,，近期關(guān)于白血病藥物治療進(jìn)展飛速。去年12月,，由澳大利亞莫那什大學(xué)團(tuán)領(lǐng)導(dǎo)的23個(gè)國(guó)家148個(gè)地點(diǎn)的全球試驗(yàn)結(jié)果顯示,，急性髓系白血病（AML）患者的生存率提高了30%,，顯著提高了55歲以上老年患者的生存率,，研究結(jié)果發(fā)表在NEJM上。

Oral Azacitidine Maintenance Therapy for Acute Myeloid Leukemia in First Remission. DOI: 10.1056/NEJMoa2004444

該研究進(jìn)行了阿扎胞苷口服制劑（CC-486）3期,，隨機(jī),，雙盲，安慰劑對(duì)照試驗(yàn),，472名患者隨機(jī)分配接受CC-486（300 mg）或安慰劑治療主要終點(diǎn)是總體生存率,，次要終點(diǎn)包括無(wú)復(fù)發(fā)生存和與健康相關(guān)的生活質(zhì)量。

治療終點(diǎn)結(jié)果.DOI: 10.1056/NEJMoa2004444

結(jié)果顯示,，與安慰劑相比,，CC-486隨機(jī)分組后中位總生存期明顯更長(zhǎng)（P <0.001）。CC-486的中位無(wú)復(fù)發(fā)生存期也顯著長(zhǎng)于安慰劑組（P <0.001）,。在根據(jù)基線特征定義的大多數(shù)亞組中,，顯示了CC-486在總體生存率和無(wú)復(fù)發(fā)生存率方面的優(yōu)勢(shì)。兩組中最常見(jiàn)的不良事件是1級(jí)或2級(jí)胃腸道事件,。常見(jiàn)的3級(jí)或4級(jí)不良事件是中性粒細(xì)胞減少（CC-486組為41％,，安慰劑組為24％）和血小板減少癥（分別為22％和21％）。在CC-486治療期間,，與健康相關(guān)的總體生活質(zhì)量得以保留,。

該研究可謂是白血病治療史上里程碑式成果，眾所周知,，在強(qiáng)化化療后,，許多老年患者因不能接受干細(xì)胞移植，AML復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)很高,。該藥物的問(wèn)世能顯著延緩疾病的復(fù)發(fā),，從而延長(zhǎng)生存期，且不影響生活質(zhì)量,。

inews.gtimg

對(duì)于白血病的治療,，醫(yī)學(xué)科學(xué)界仍然處于不停探索的階段。近年來(lái),，有不少學(xué)者陸續(xù)發(fā)現(xiàn)治療白血病的新方案。而白血病包含復(fù)雜多種的亞型,，其治療仍然存在著探索空間,。

近日,，美國(guó)西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院(Icahn Mount Sinai)領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組建立了第一個(gè)細(xì)胞模型，發(fā)表在在Cell Stem Cell上的研究描繪了急性髓系白血病(AML)從早期到晚期的演變過(guò)程,。通過(guò)使用基因編輯技術(shù)改變了使細(xì)胞變惡性的基因,，確定了AML早期階段的潛在治療目標(biāo)。

Sequential CRISPR gene editing in human iPSCs charts the clonal evolution of myeloid leukemia and identifies early disease targets.

DOI：10.1016 / j.stem.2021.01.011

白血病是通過(guò)順序獲取體細(xì)胞突變而產(chǎn)生的,，這些突變產(chǎn)生了連續(xù)的克隆種群,，病情進(jìn)化模型可以幫助闡明這一過(guò)程并為疾病早期階段的治療干預(yù)提供信息，但其創(chuàng)建面臨著巨大挑戰(zhàn),。

因此,，研究人員結(jié)合了誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）和CRISPR-Cas9技術(shù)來(lái)開(kāi)發(fā)急性髓細(xì)胞白血病克隆進(jìn)化模型。通過(guò)逐步引入三個(gè)驅(qū)動(dòng)程序突變,，生成了iPSC系,，在造血分化時(shí)捕獲了不同的惡性前階段，包括克隆性造血（CH）和骨髓增生異常綜合征（MDS）,，最終導(dǎo)致了可移植性白血病,，并概括了轉(zhuǎn)錄和染色質(zhì)可及性特征主要人類(lèi)MDS和AML，重現(xiàn)一個(gè)正常細(xì)胞一步步轉(zhuǎn)化為惡性細(xì)胞的過(guò)程,。

動(dòng)態(tài)變化圖.DOI：10.1016 / j.stem.2021.01.011

通過(guò)繪制轉(zhuǎn)錄組和染色質(zhì)景觀的動(dòng)態(tài)變化圖,，研究結(jié)果表征了驅(qū)動(dòng)疾病階段之間特定過(guò)渡的轉(zhuǎn)錄程序，發(fā)現(xiàn)炎癥和先天性免疫途徑構(gòu)成了早期靶點(diǎn),，并證明這些途徑的抑制劑,，可能是AML和骨髓增生異常綜合征的有希望的治療方式。

nyulangone

綜上,，隨著醫(yī)學(xué)發(fā)展,，白血病的藥物治療、靶向治療,、造血干細(xì)胞移植與細(xì)胞治療等均取得了長(zhǎng)足進(jìn)步,。然而對(duì)于患者來(lái)說(shuō)，一旦患病對(duì)于本身,、家庭,、工作和經(jīng)濟(jì)來(lái)說(shuō)都具有一定的負(fù)擔(dān)。未來(lái)探索治療新靶點(diǎn), 開(kāi)展新藥臨床實(shí)驗(yàn), 優(yōu)化干細(xì)胞移植,，開(kāi)拓可負(fù)擔(dān)醫(yī)療途徑將是新時(shí)代白血病的使命和方向,。