在一項(xiàng)3期試驗(yàn)中，atezolizumab (Tecentriq,，阿特珠單抗)與鉑類(lèi)化療相比,，無(wú)論組織學(xué)類(lèi)型如何，具有高PD-L1表達(dá)的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的總生存期(OS)明顯更長(zhǎng),。

隨機(jī),、開(kāi)放標(biāo)簽的IMpower110研究(NCT02409342)調(diào)查了572例IV期非鱗狀或鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者，其中205例為EGFR和ALK野生型腫瘤,，PD-L1表達(dá)最高,。阿特珠單抗組的中位總生存期為20.2個(gè)月，而化療組的中位總生存期為13.1個(gè)月,。

對(duì)于高或中等表達(dá)PD-L1的患者,，中位總生存期在接受免疫治療的18.2個(gè)月與接受化療的14.9個(gè)月之間沒(méi)有超過(guò)預(yù)先設(shè)定的α邊界。因此,，沒(méi)有對(duì)任何PD-L1表達(dá)的患者的總生存期進(jìn)行正式測(cè)試,，但接受阿特珠單抗的患者為17.5個(gè)月，接受鉑治療的患者為14.1個(gè)月,。

阿特珠單抗組和化療組的中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)分別為8.1個(gè)月和5.0個(gè)月,。高或中等PD-L1表達(dá)的患者，阿特珠單抗組的無(wú)進(jìn)展生存期為7.2個(gè)月,，化療組為5.5個(gè)月,。在205例高PD-L1表達(dá)的患者中，146例(71.2%)在數(shù)據(jù)截止時(shí)進(jìn)展或死亡,。

高血基腫瘤突變負(fù)擔(dān)（TMB）患者使用阿特珠單抗的效果更明顯,。有389名患者可以評(píng)估血基TMB，阿特珠單抗組的總生存期為13.9個(gè)月,，化療組為8.5個(gè)月,。最常見(jiàn)的3/4級(jí)不良事件是貧血、中性粒細(xì)胞減少和血小板減少,。

Herbst博士在新聞稿中說(shuō):“在這些非小細(xì)胞肺癌患者中,，接受阿特珠單抗的高血基腫瘤突變負(fù)擔(dān)（TMB）患者的無(wú)進(jìn)展生存改善了7個(gè)月，而接受化療的患者只有4個(gè)月,。這一發(fā)現(xiàn)表明,，這種生物標(biāo)志物還需要進(jìn)一步研究,。”阿特珠單抗的耐受性普遍良好,。該藥物已被批準(zhǔn)用于多種癌癥的治療,。

目前一項(xiàng)有關(guān)阿特珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療非小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)正處于招募中，該試驗(yàn)將評(píng)估阿特珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗,、研究者選擇紫杉醇或培美曲塞和卡鉑與安慰劑聯(lián)合貝伐珠單抗,、紫杉醇或培美曲塞和卡鉑對(duì)未接受化療的IV期非鱗狀NSCLC患者的療效、安全性和藥代動(dòng)力學(xué)（ITT人群）,。

具體招募信息如下,。

1.簽署知情同意書(shū)。

2.研究者判斷其能遵守研究方案,。

3.在簽署知情同意書(shū)時(shí)男性或女性患者年齡≥18歲,。

4.根據(jù)第8版美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)分期手冊(cè)，組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)患有IV期非鱗狀NSCLC對(duì)于具有混合組織學(xué)（即鱗狀和非鱗狀）腫瘤的患者,，如果主要組織學(xué)成分是非鱗狀的,，則符合要求，但存在小細(xì)胞成分的除外,。對(duì)于具有敏感型EGFR突變或ALK基因重排且既往接受過(guò)靶向治療的患者，必須提供接受酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療后的腫瘤組織的組織學(xué)報(bào)告,。

5.既往未接受治療的IV期非鱗狀NSCLC,，但以下情況除外：– 攜帶敏感型EGFR基因突變的患者必須對(duì)一種或多種EGFR TKI治療發(fā)生疾病進(jìn)展（治療期間或治療后）或者不耐受，比如厄洛替尼,、吉非替尼,、阿法替尼、dacomitinib,、奧希替尼或適用于治療EGFR突變型NSCLC的其他EGFR TKI,。患者對(duì)一線治療的奧希替尼或其他第三代EGFR TKI發(fā)生進(jìn)展或不耐受者合格,?；颊邔?duì)第一代或第二代EGFR TKI（比如厄洛替尼、吉非替尼,、阿法替尼,、dacomitinib）發(fā)生進(jìn)展或不耐受并且在TKI治療后腫瘤組織中沒(méi)有EGFR T790M突變的證據(jù)者視為合格?；颊邔?duì)第一代或第二代EGFR TKI發(fā)生進(jìn)展或不耐受且其腫瘤組織存在T790M突變的證據(jù),，同時(shí)也對(duì)奧希替尼發(fā)生進(jìn)展或不耐受者視為合格。致敏EGFR突變包括已知與EGFR-TKI敏感性相關(guān)的突變,，包括外顯子19 del,、L858R,、S768I、L861Q和G719X,。– 攜帶ALK基因重排的患者必須對(duì)一種或多種ALK抑制劑治療發(fā)生疾病進(jìn)展（治療期間或治療后）或者不耐受,，如克唑替尼、alectinib,、ceritinib,、brigatinib和lorlatinib等適用于治療攜帶ALK基因重排的NSCLC患者的ALK抑制劑。

6.可提供通過(guò)中心實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)的用于確定PD-L1狀態(tài)以及EFGR和ALK突變的代表性腫瘤標(biāo)本,。對(duì)于既往接受過(guò)靶向治療的患者,，要求提供最多兩份腫瘤組織樣本：– 將使用一份來(lái)自患者末次TKI治療后的腫瘤組織樣本（下文稱(chēng)為“TKI后”腫瘤組織樣本）測(cè)定PD-L1表達(dá)水平，并確認(rèn)接受第一代或第二代EGFR TKI治療且未接受第三代EGFR TKI（奧希替尼）治療的患者不存在EGFR T790M突變的證據(jù),，根據(jù)患者既往報(bào)告的基因異常確認(rèn)EGFR或ALK突變狀態(tài),。– 如果患者無(wú)法提供合適的留存的TKI后樣本且不適合接受第二次活檢，經(jīng)過(guò)醫(yī)學(xué)監(jiān)查員認(rèn)可后,，所有PD-L1,、EGFR以及ALK檢測(cè)均可以使用留存的診斷為轉(zhuǎn)移性NSCLC后獲得的腫瘤組織樣本。– 如果在TKI后組織樣本中未檢測(cè)到致敏EGFR突變（包括G719X,、外顯子19 del,、L858R、L861Q,、S768I）或ALK重排,，則需要在診斷為轉(zhuǎn)移性NSCLC后的任何時(shí)間點(diǎn)采集確證性腫瘤組織樣本，以確認(rèn)致敏EGFR突變或ALK基因重排,。

7.既往針對(duì)非轉(zhuǎn)移性病變接受過(guò)以治愈為目的新輔助和/或輔助化療,、放療或化放療的患者，自上一次化療,、放療或化放療至隨機(jī)化時(shí),，未接受治療的時(shí)間間隔至少達(dá)到6個(gè)月。

8.根據(jù)RECIST v1.1定義可測(cè)量病灶：如果自從放射后在該部位有發(fā)生疾病進(jìn)展的明確記錄,，則只能將先前被照射病灶視為可測(cè)量病灶,，并且先前被照射病灶不是唯一的病灶部位。

9.東部腫瘤合作組織體能狀況評(píng)分0或1,。

10.預(yù)期生存時(shí)間≥3個(gè)月,。

11.按下述實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果定義，有足夠的血液學(xué)和終末器官功能,，這些檢查結(jié)果需在隨機(jī)化前14天內(nèi)完成：ANC≥ 1.5 × 109/L（1500/μL）,，同時(shí)未進(jìn)行粒細(xì)胞集落刺激因子支持治療 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)≥ 0.5 × 109/L（500/μL）；無(wú)輸血情況下血小板計(jì)數(shù)≥100 × 109/L（100,000/μL）；血紅蛋白≥ 90 g/L（9 g/dL）,；為達(dá)到這一標(biāo)準(zhǔn),，患者可以接受輸血；AST,、ALT和ALP ≤ 2.5 ｘ正常值上限（ULN）,，下列情況除外：確診肝轉(zhuǎn)移的患者：AST和ALT≤5×ULN ；有肝或骨轉(zhuǎn)移的患者：ALP ≤ 5 × ULN,；血清膽紅素≤1.5×ULN,，下列情況除外：已知患Gilbert病的患者：血清膽紅素水平 ≤ 3 ｘ ULN ；血清肌酐≤1.5 x ULN ,；對(duì)于未接受凝血治療的患者：INR或aPTT ≤ 1.5 ｘ ULN ,；蛋白尿的尿試紙檢查< 2+ ；若蛋白尿患者的基線尿液分析≥ 2+,，則必須完成24小時(shí)尿樣采集,，并顯示24小時(shí)尿蛋白≤ 1 g；血清白蛋白≥ 25 g/L（2.5 g/dL）,。

12.篩選時(shí)HIV檢測(cè)結(jié)果陰性,。

13.篩選時(shí)乙型肝炎表面抗原（HBsAg）檢測(cè)為陰性。

14.篩選時(shí)總乙型肝炎核心抗體（HBcAb）檢測(cè)為陰性,，或在篩選時(shí)總HBcAb檢測(cè)為陽(yáng)性隨后的乙型肝炎病毒（HBV）DNA檢測(cè)為陰性,，僅對(duì)總HBcAb檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性的患者進(jìn)行HBV DNA檢測(cè)。

15.在篩查期丙肝病毒（HCV）抗體檢測(cè)為陰性,，或在篩選期HCV抗體檢測(cè)為陽(yáng)性隨后HCV RNA檢測(cè)為陰性,，僅對(duì)HCV抗體檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性的患者進(jìn)行HCV RNA檢測(cè)。

16.有生育能力的女性：同意禁欲（不進(jìn)行異性性交）或使用避孕方法,，同意不捐卵子，定義如下：在治療期間以及Atezolizumab末次給藥后5個(gè)月和貝伐珠單抗,、紫杉醇和卡鉑末次給藥后6個(gè)月,，女性必須保持禁欲或者采取年失敗率<1%的避孕措施。女性在此期間禁止捐獻(xiàn)卵子,。如果已絕經(jīng)婦女但尚未達(dá)到絕經(jīng)后狀態(tài)（絕經(jīng)時(shí)間連續(xù)≥12個(gè)月,，除絕經(jīng)外無(wú)其他原因）、并且未接受絕育手術(shù)（去除卵巢和/或子宮）,，則定義為具備生育能力婦女,。有生育能力的定義可以依據(jù)當(dāng)?shù)刂改匣蛞笳{(diào)整。每年失敗率＜1%的避孕方法實(shí)例包括雙側(cè)輸卵管結(jié)扎,、男性絕育,、抑制排卵的激素避孕藥、激素釋放宮內(nèi)節(jié)育器和含銅子宮內(nèi)節(jié)育器。激素避孕法必須與屏障法相補(bǔ)充,。根據(jù)臨床試驗(yàn)時(shí)間,、患者偏好和正常的生活方式評(píng)價(jià)節(jié)欲可靠性。定期禁欲（如推算日歷法,、排卵期法,、征狀體溫避孕法或排卵后安全期避孕法）和性交中斷都是不可接受的避孕方法。

17.男性：同意禁欲（不進(jìn)行異性性交）或使用避孕套,，同意不捐精子,，定義如下：對(duì)于女性伴侶有生育能力或女性伴侶已懷孕的男性患者，必須在治療期間和貝伐珠單抗,、紫杉醇和卡鉑末次給藥后6個(gè)月內(nèi)保持禁欲或使用避孕套,，以免胎兒暴露于上述藥物。男性患者在此期間禁止捐精,。根據(jù)臨床試驗(yàn)時(shí)間,、患者偏好和正常的生活方式評(píng)價(jià)節(jié)欲可靠性。定期禁欲（如日歷法,、排卵期法,、癥狀體溫法或排卵后安全期避孕法）和體外射精都是不可接受的避孕方法。

1.癥狀性,、未經(jīng)治療或進(jìn)展迅速的CNS轉(zhuǎn)移只要滿足以下所有標(biāo)準(zhǔn),，有CNS病灶且經(jīng)過(guò)治療的無(wú)癥狀患者才符合資格：根據(jù)RECIST v1.1確認(rèn)的可測(cè)量病灶必須存在于CNS之外?；颊邿o(wú)顱內(nèi)出血或脊髓出血史,。患者在開(kāi)始研究治療前7天內(nèi)未進(jìn)行立體定向放射治療,，在開(kāi)始研究治療前14天內(nèi)未進(jìn)行全腦放射治療,，或在開(kāi)始研究治療前28天內(nèi)未進(jìn)行神經(jīng)外科切除術(shù)?；颊咴贑NS疾病治療時(shí)未持續(xù)使用皮質(zhì)類(lèi)固醇,。允許接受穩(wěn)定劑量的抗驚厥藥物。轉(zhuǎn)移限于小腦或幕上區(qū)（即,，沒(méi)有轉(zhuǎn)移至中腦,、腦橋、髓質(zhì)或脊髓）,。沒(méi)有證據(jù)表明在完成CNS定向治療和開(kāi)始研究治療之間存在中期進(jìn)展,。對(duì)于在篩選時(shí)新發(fā)現(xiàn)的無(wú)癥狀CNS轉(zhuǎn)移患者，在接受放療或手術(shù)后有資格參加研究,，而無(wú)需重復(fù)腦掃描篩查,。

2.軟腦膜疾病病史,。

3.無(wú)法控制的腫瘤相關(guān)疼痛。需要止痛藥治療的患者必須在進(jìn)入研究時(shí)已有穩(wěn)定的止痛治療方案,。若有適合姑息放療的癥狀性病灶（如骨轉(zhuǎn)移或轉(zhuǎn)移侵犯神經(jīng)）,，應(yīng)在隨機(jī)化前完成治療?；颊邞?yīng)從放射的影響中恢復(fù)過(guò)來(lái),。未要求最短恢復(fù)期。無(wú)癥狀的轉(zhuǎn)移性病灶,，如果其進(jìn)一步生長(zhǎng)可能會(huì)導(dǎo)致功能障礙或頑固性疼痛（如當(dāng)前與脊髓壓迫不相關(guān)的硬膜外轉(zhuǎn)移）,，如適用，應(yīng)在隨機(jī)分組前考慮局部區(qū)域性治療,。

4.未控制的胸腔積液,、心包積液，或需要反復(fù)引流的腹水（一月一次或更頻繁）允許患者留置導(dǎo)管（例如PleurX）,。

5.未能控制的或癥狀性高鈣血癥（離子鈣> 1.5 mmol/L,，鈣> 12 mg/dL或校正后血清鈣> ULN）。

6.活動(dòng)性自身免疫性疾病或免疫缺陷,，或具有上述病史,，包括但不限于重癥肌無(wú)力、肌炎,、自身免疫性肝炎,、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,、炎癥性腸病,、抗磷脂綜合征、Wegener肉芽腫病,、干燥綜合征,、格林－巴利綜合征、或多發(fā)性硬化,，以下情況例外：正在接受甲狀腺替代激素治療,、有自身免疫相關(guān)甲狀腺機(jī)能減退病史的患者可入選本研究。正在接受胰島素給藥方案,、血糖得以控制的1型糖尿病患者，可參與本項(xiàng)研究,。濕疹,、牛皮癬、慢性單純性苔癬,、或僅出現(xiàn)皮膚表現(xiàn)的白癜風(fēng)（例如,，牛皮癬關(guān)節(jié)炎患者被排除）的患者，如果滿足以下全部條件，則有資格參加研究：皮疹覆蓋的體表面積應(yīng)<10%,。在基線疾病得到良好控制且只需低效力的外用皮質(zhì)類(lèi)固醇治療,。在之前12個(gè)月中，未出現(xiàn)需要補(bǔ)骨脂素加上紫外線A輻射,、甲氨喋呤,、維甲酸、生物制劑,、口服鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑,、或高效力或口服皮質(zhì)類(lèi)固醇治療的基礎(chǔ)病癥急性惡化。

7.有特發(fā)性肺纖維化病史,、組織性肺炎病史（例如,，閉塞性細(xì)支氣管炎）、藥物誘導(dǎo)性肺炎病史,、特發(fā)性肺炎病史,，或篩選期胸部CT掃描發(fā)現(xiàn)活動(dòng)性肺炎證據(jù)照射野出現(xiàn)放射性肺炎（纖維化）病史的患者可參與本研究。

8.活動(dòng)性肺結(jié)核,。

9.重大心血管疾病,，如紐約心臟病學(xué)會(huì)心臟疾病（Ⅱ級(jí)或更高）,、隨機(jī)化前3個(gè)月內(nèi)發(fā)生的心肌梗塞或腦血管事件,、不穩(wěn)定性心律失常、或不穩(wěn)定性心絞痛,。

10.研究治療開(kāi)始前4周內(nèi)接受過(guò)除診斷之外的大型手術(shù),，或預(yù)期將在研究期間需要接受大型手術(shù)。

11.在篩查之前的5年內(nèi)存在惡性病史（NSCLC除外）,，但轉(zhuǎn)移或死亡的風(fēng)險(xiǎn)可忽略的惡性腫瘤除外（例如,，5年OS率> 90%），比如經(jīng)過(guò)適當(dāng)治療的宮頸原位癌,、非黑色素皮膚癌,、局限性前列腺癌、導(dǎo)管原位癌或I期子宮癌,。

12.研究治療開(kāi)始前4周內(nèi)發(fā)生的嚴(yán)重感染,，包括但是不限于因感染、菌血癥或者嚴(yán)重肺炎的并發(fā)癥住院治療,。

13.研究治療開(kāi)始前2周內(nèi)進(jìn)行治療性口服或靜脈抗生素給藥預(yù)防性使用抗生素的患者可入選本研究（如為預(yù)防尿路感染或預(yù)防慢性阻塞性肺疾病加重而使用抗生素）,。

14.既往接受過(guò)同種異體干細(xì)胞或者實(shí)體器官移植。

15.會(huì)禁止使用試驗(yàn)藥物,、影響結(jié)果解讀,、使患者治療并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加的任何其他疾病,、代謝功能紊亂、體格檢查結(jié)果或臨床實(shí)驗(yàn)室結(jié)果,。

16.在開(kāi)始研究治療之前的4周內(nèi)使用減毒活疫苗進(jìn)行治療,，或者在atezolizumab治療過(guò)程中或在最后一次atezolizumab給藥后5個(gè)月內(nèi)預(yù)期需要接種這種疫苗。

17.目前使用的HBV抗病毒治療,。

18.在開(kāi)始研究治療之前28天內(nèi)接受了經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)的抗癌治療或研究治療,。

19.既往接受過(guò)CD137激動(dòng)劑治療或免疫檢查點(diǎn)阻斷治療，包括抗-CTLA-4,、抗-PD-1）和抗-PD-L1治療性抗體,。

20.開(kāi)始研究治療前4周內(nèi)或藥物5個(gè)半衰期內(nèi)（以更長(zhǎng)者為準(zhǔn)），接受過(guò)全身免疫刺激劑治療（包括但不限于干擾素或白介素-2）,。

21.研究治療開(kāi)始前2周內(nèi)采用全身性免疫抑制藥物（包括但不限于皮質(zhì)類(lèi)固醇,、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤,、甲氨喋呤,、沙利度胺和抗TNF-α藥物）治療或預(yù)期在研究治療過(guò)程中需要采用全身性免疫抑制藥物治療，除非存在以下情況：接受短期,、低劑量全身免疫抑制藥物治療的患者或接受全身免疫抑制藥物一次性沖擊療法的患者（如,，為治療對(duì)比劑過(guò)敏反應(yīng)接受皮質(zhì)類(lèi)固醇治療48小時(shí)）在獲得臨床監(jiān)查員的批準(zhǔn)后，可入組研究,。接受鹽皮質(zhì)激素（例如氟氫可的松）,、皮質(zhì)類(lèi)固醇治療慢性阻塞性肺疾病或哮喘，或接受低劑量皮質(zhì)類(lèi)固醇治療直立性低血壓或腎上腺功能不全的患者有資格參加研究,。

22.對(duì)嵌合型或人源化抗體或融合蛋白產(chǎn)生重度變態(tài)反應(yīng)或全身性過(guò)敏反應(yīng),。

23.已知對(duì)中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞或Atezolizumab制劑任何成分過(guò)敏。

24.已知對(duì)紫杉醇,、卡鉑和/或貝伐珠單抗制劑的任何成分過(guò)敏或超敏,。

25.在研究治療期間或atezolizumab末次給藥后5個(gè)月內(nèi)或貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇末次給藥后后6個(gè)月內(nèi)妊娠或哺乳或者可能懷孕者。有生育能力婦女在開(kāi)始研究治療前14天內(nèi)的血清妊娠試驗(yàn)結(jié)果必須為陰性,。

26.使用紫杉醇的患者：按NCI CTCAE v5.0標(biāo)準(zhǔn)定義的≥ 2級(jí)的周?chē)窠?jīng)病變,。

27.高血壓控制不佳（收縮壓> 150 mmHg和/或舒張壓> 100 mmHg）控制這些參數(shù)的抗高血壓治療是允許的。

28.存在高血壓危象或高血壓腦病,。

29.在研究治療開(kāi)始前的6個(gè)月內(nèi),，存在嚴(yán)重的血管疾病（例如,，需要進(jìn)行手術(shù)修復(fù)的主動(dòng)脈瘤,，或近期外周動(dòng)脈血栓形成）。

30.≥4級(jí)靜脈血栓栓塞史,。

31.在研究治療開(kāi)始前3個(gè)月內(nèi),，存在≥ 2級(jí)咯血史者（定義為每次≥2.5 mL鮮紅色血液）。
32.出血傾向或凝血障礙的證據(jù)（即未使用治療性抗凝劑情況下）,。

33.腫瘤浸潤(rùn)或與大血管鄰接的證據(jù),。

34.在啟動(dòng)研究治療前7天內(nèi)，粗針穿刺活檢或其他微創(chuàng)手術(shù),，不包括血管輸液裝置的放置應(yīng)至少在啟動(dòng)研究治療前2天內(nèi)放置血管輸液裝置,。

35.在啟動(dòng)研究治療前6個(gè)月內(nèi)有腹部瘺、胃腸（GI）穿孔,、腹腔膿腫或活動(dòng)性胃腸道出血的病史,。

36.無(wú)法愈合的嚴(yán)重創(chuàng)傷、活動(dòng)潰瘍或未經(jīng)治療的骨折,。

37.當(dāng)前或近期（在啟動(dòng)研究治療前10天）使用過(guò)阿司匹林（> 325 mg/d）或氯吡格雷（> 75 mg/d）在啟動(dòng)研究前的7天內(nèi),，只要INR和/或aPTT不超過(guò)治療極限且患者在啟動(dòng)研究治療前≥ 2周內(nèi)使用劑量穩(wěn)定的抗凝劑，就可以將全劑量口服或腸外抗凝劑應(yīng)用于治療目的,。允許預(yù)防性使用抗凝劑,。不建議同時(shí)采用直接口服抗凝劑療法。

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