HCV相關的肝細胞癌似乎更適合放射治療

肝細胞癌(HCC)在我國居腫瘤致死病因第3位,，是嚴重威脅我國人民生命的惡性腫瘤[1],。近年來，隨著放射治療(RT)相關設備和技術(shù)進步,，2019年版《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》推薦放療為不能手術(shù)或局部晚期HCC的主要治療手段,。小肝癌接受立體定向放療可獲根治；大肝癌或伴有血管癌栓者介入聯(lián)合放療可延長患者生存率[2],。然而,，放射性肝病(RILD)目前仍然是HCC放療的嚴重并發(fā)癥。HCC放療中,，丙型肝炎病毒(HCV)或乙型肝炎病毒(HBV)與放射性肝損傷之間的相互作用十分復雜[3-4],。值得注意的是，包括我國在內(nèi)的亞太地區(qū)HCC主要與HBV持續(xù)感染相關,，既往已有不少研究對HCC-RT療效,、RILD及HBV活化的相關機制進行了深入探索。至今仍缺乏HCV感染與RT的相互作用機制研究,。

一,、HCV異于HBV致肝纖維化及HCC的相關機制

HCV是一種黃病毒科、線性單股正鏈RNA病毒,，其基因序列約有10萬個核酸, 唯一真正的HCV動物模型只有黑猩猩[5],。HBV和HCV均可通過誘導細胞損傷、凋亡和壞死直接激活肝星狀細胞(HSC)來誘導纖維蛋白生成,；或間接刺激肝臟庫普弗細胞(KC)釋放各種炎癥細胞因子,，誘導HSC活化參與纖維形成，產(chǎn)生膠原酶和金屬蛋白酶等參與肝細胞外基質(zhì)沉積[6],。在誘發(fā)HCC方面,，與HCV不同，HBV屬嗜肝DNA病毒科,，主要通過DNA 整合進入肝細胞染色體內(nèi),，改變肝細胞基因表達，調(diào)控肝臟免疫狀態(tài),，導致慢性炎癥,、激活癌基因等誘發(fā)HCC。HCV只通過RNA在細胞膜上復制(并不與宿主染色體整合)，病毒本身就可以導致肝臟炎癥反應,；HCV感染的肝硬化發(fā)生率是HBV感染者的20余倍[7],。HCV核心蛋白具有直接致癌作用，導致p53,、p21,、Rb等大量宿主抑癌信號通路失調(diào)，增強細胞增殖,；亦可通過肝細胞的慢性免疫炎癥反應,，刺激輔助T淋巴細胞(Th)-17類相關免疫細胞，調(diào)控γ-干擾素(IFN-γ),、IL-1,、IL-2,、IL-4,、IL-6、IL10等炎癥因子信號轉(zhuǎn)導,，引發(fā)特殊炎癥免疫反應,，刺激HSC細胞產(chǎn)生TGF-β等因子，促進肝纖維化和腫瘤血管生成,，抑制細胞免疫性凋亡等,，促進肝癌的發(fā)生[6，8-9],。

二,、HCV不同于HBV，在調(diào)控肝臟免疫微環(huán)境方面潛在影響RILD與病毒放療活化

正常人肝臟對來自胃腸道的細菌毒素等抗原不應答,，不發(fā)生炎癥,，呈免疫耐受狀態(tài)。但當感染HBV后,，肝臟會與病毒進行反復作用,，逐步上調(diào)肝間質(zhì)細胞TLR4等免疫，打破“肝臟免疫耐受”,，促進肝纖維化[10],。也就是說，HCC放療時,，肝臟基線免疫狀態(tài)已上調(diào),，可進一步促進射線刺激肝內(nèi)間質(zhì)細胞，釋放IFN,、IL-6等炎癥因子進入肝臟免疫微環(huán)境,，提高肝細胞放射敏感性，誘發(fā)嚴重RILD。值得注意的是,，射線是把雙刃劍,，既可殺滅病毒，也會促進某些炎癥因子釋放,，進而誘使HBV放療后活化,；HBV活化則反過來又會加重肝臟炎癥，并可與RILD形成惡性循環(huán),，可觸發(fā)致死性肝損傷[11-12],。臨床上，影響HBV放療活化的危險因素主要是患者放療前基線血清HBV DNA拷貝數(shù),、放療時正常肝體積及受照劑量[13],。雖然影響RILD的關鍵是肝臟免疫狀態(tài)，而非單純病毒活化,，但圍放療期間的抗HBV治療對肝臟正常免疫耐受的恢復以及RILD的防治至關重要,。

HCV不同于HBV, 其復制不在細胞染色體內(nèi)，而是在感染的細胞膜上,。因此,，丙型肝炎是由HCV本身破壞肝細胞膜所致炎癥反應[7]。有研究發(fā)現(xiàn),，在慢性丙型肝炎中,，病毒特異性CD8+ T細胞表面的免疫抑制性受體PD-1表達水平增加，肝臟微環(huán)境中抑制性免疫因子(如IL-10等)上調(diào),，肝內(nèi)HCV RNA水平與微環(huán)境炎癥之間也缺乏相關性[6],。表明慢性HCV感染介導的相關肝臟免疫損傷，可能與HBV慢性感染上調(diào)肝臟免疫狀態(tài)相反,，呈現(xiàn)為某種未知的免疫抑制狀態(tài),，有利于HCV的進一步感染復制[15]。理論上這種免疫抑制狀態(tài)在HCC放療時可令RILD表現(xiàn)為不加重,，甚至減輕損傷,。因射線也可殺滅或抑制HCV病毒復制，不會出現(xiàn)HCV放療后活化,。近期一項研究結(jié)果則佐證了這一推測[16],。作者將2009年3月至2018年11月在MD安德森醫(yī)院接受肝癌放療的無法切除HCC患者(排除合并HBV感染者)，按放療前是否合并HCV感染分為HCV感染者(8例)和無HCV感染者(24例)兩組,。HCV感染定義為血清中可檢測到HCV RNA, 重新激活定義為HCV RNA水平比基線增加≥1 log10 IU / mL,。肝炎發(fā)作是指丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高至正常值上限的3倍或基線值的3倍以上。結(jié)果表明,，放療后6個月內(nèi),，這些病例中未觀察到HCV再激活,，且兩組放療后肝損傷(肝炎發(fā)作)亦無顯著差異(P=0.25)。作者推斷,，HCV相關HCC不應排除放射治療,，且放療時可能不必和合并HBV感染的HCC患者一樣需監(jiān)測HCV病毒復制，HCV感染因素可能也不需要被納入預測RILD的肝劑量-體積限制的數(shù)學模型中,。

二,、HCC放射治療中的抗病毒治療

目前，抗HBV已有安全有效預防的疫苗,。對于慢性HBV感染者,，盡量選用一線推薦藥物改善生存。但這類藥物并不能完全根除HBV DNA,，放療后,，免疫力受損時HBV可以重新活化[4,17]。有研究發(fā)現(xiàn),，HBV放療患者中,，使用核苷(酸)類似物(NA)抗HBV, 可減少由于病毒激活而引起的肝炎發(fā)作風險，改善肝功能,，并可降低HCC復發(fā)的風險,、提高總體生存率[18],。

抗HCV藥物發(fā)展迅速,，無干擾素的直接作用抗病毒藥(DAA)治療8至12周，能夠治愈95%以上被HCV感染的個體[19-20],。同時,，有研究指出DAA療法可以減少HCV感染者的HCC發(fā)生率和死亡率。早期一些觀察性研究表明,，DAA治療后HCC復發(fā)的風險高于預期,；而近期更多研究則認為DAA治療與HCC復發(fā)無顯著相關性[21-22]。在另一項多中心研究中,，作者比較分析了美國和加拿大2013年1月至2017年12月共797例HCV相關性HCC患者(均已行放療,、手術(shù)、消融等治療,，療效為完全緩解)是否接受DAA類藥物抗HCV對生存的影響,，其中有383例接受DAA治療，而另外414例則未接受,。結(jié)果發(fā)現(xiàn)DAA治療組患者的死亡風險比(HR)為0.29(95% CI: 0.18～0.47),，而DAA未治療組患者死亡HR為1.13(95% CI:0.55～2.33)，表明DAA治療HCV可顯著降低包括放療等治療后HCV相關性HCC患者的死亡風險[23],。

值得注意的是,，雖然IFN可同時抗HBV及HCV，并存在一定的抗腫瘤作用。但是,，作為影響肝內(nèi)免疫的主要炎癥因子之一,，使用時不良反應較多，尤其是對于肝功能較差的患者,，還可促進RILD,，因此一般慎用于肝癌放療相關的抗病毒治療。

綜上所述,，與HBV相關HCC放療不同,， HCV相關HCC放療后RILD加重不明顯，放療后HCV亦可能不活化,，因此放療時正常肝臟的劑量限制等可以不改變,。但如果治療后仍能檢測到HCV感染，則考慮使用DAA類藥物治療,，而非干擾素類,。這可能會顯著改善經(jīng)放療根治后HCV相關HCC患者的生存率。