編者按：臨床預(yù)測模型作為臨床研究的“高階玩法”，不僅僅是發(fā)表高分SCI文章的熱門選擇,，更是改變臨床實踐的重要途徑,。隨著臨床預(yù)測模型熱度日漸上升，很多團(tuán)隊都在嘗試建立各類疾病診斷/治療的預(yù)測模型,，但經(jīng)常遭遇準(zhǔn)確性低或應(yīng)用不便等“攔路虎”,。在此背景下，《臨床預(yù)測模型構(gòu)建方法學(xué)》應(yīng)運而生,。本書由30余位臨床統(tǒng)計高手合力編著而成,，是一本拿來即用的“實戰(zhàn)指南”。在新書即將正式發(fā)售之際,，AME科研時間將節(jié)選部分精彩篇章以饗讀者,。今天帶來臨床預(yù)測模型構(gòu)建系列方法學(xué)文章的第一章——臨床預(yù)測模型構(gòu)建理論與實踐。本章主要介紹臨床預(yù)測模型概念,、應(yīng)用現(xiàn)狀,、構(gòu)建方法與流程、臨床預(yù)測模型分類,、開展此類研究必要條件以及目前面臨的問題,。第一章 臨床預(yù)測模型構(gòu)建理論與實踐周支瑞,，金愷睿，王紹佳,，李博，張?zhí)灬?/section>對一個醫(yī)生來說，如果可以具備某種“特異功能”預(yù)測患者是否會發(fā)生某種未知結(jié)局,，那么很多醫(yī)療實踐模式或臨床決策會因此改變，而這樣的需求實在是太旺盛,，幾乎每天我們都會聽到這樣的感嘆“如果我能事先知道,，我一定不會這么做,！”,。比如,，如果我們能夠預(yù)測某惡性腫瘤患者對某種化療藥物耐藥,，那么我們不會選擇讓患者繼續(xù)使用這種藥物,；如果我們能夠預(yù)測某個患者術(shù)中可能發(fā)生大出血,，那么我們一定會在手術(shù)過程中小心翼翼并備有充足的血液制品供患者使用；如果我們能預(yù)測一個高脂血癥患者不會從這種降脂藥物中獲益，那么我們就可以避免很多毫無意義的醫(yī)療干預(yù)……臨床預(yù)測模型作為風(fēng)險與獲益評估的量化工具，可為醫(yī)生,、患者以及衛(wèi)生行政人員的決策提供更為客觀,、準(zhǔn)確的信息，因此其應(yīng)用也越來越普遍,。在這種剛需下，臨床預(yù)測模型類研究方興未艾,。當(dāng)下醫(yī)學(xué)模式從經(jīng)驗醫(yī)學(xué)發(fā)展到循證醫(yī)學(xué),，再發(fā)展到精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，數(shù)據(jù)的價值得到前所未有的重視,，大數(shù)據(jù)時代數(shù)據(jù)的獲取,、存儲以及分析與預(yù)測技術(shù)的迅速發(fā)展使得個性化醫(yī)療的構(gòu)想越來越成為可能[1],。從醫(yī)療實踐的模式更迭發(fā)展的角度講，準(zhǔn)確預(yù)測某個臨床結(jié)局發(fā)生的可能性也是當(dāng)下精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)模式的內(nèi)在要求,。本文將從臨床預(yù)測模型的概念、應(yīng)用現(xiàn)狀,、構(gòu)建方法與流程、臨床預(yù)測模型分類,、開展的必要條件與目前面臨的問題等進(jìn)行總結(jié),。臨床預(yù)測模型（clinical prediction model）,，是指利用參數(shù)/半?yún)?shù)/非參數(shù)的數(shù)學(xué)模型估計研究對象當(dāng)前患有某病的概率或者將來發(fā)生某種結(jié)局的可能性[2-5],。由此可以看出，臨床預(yù)測模型是通過已知特征來預(yù)測未知,，而模型就是一個數(shù)學(xué)公式，也就是把已知的特征通過這個模型計算出未知結(jié)局發(fā)生的概率,。臨床預(yù)測模型一般就是通過各種回歸分析方法建模，而回歸分析的統(tǒng)計學(xué)本質(zhì)就是發(fā)現(xiàn)“量化的因果關(guān)系”,。簡單講,，回歸分析是一種X多大程度上影響Y的量化刻畫,。常用方法包括線性回歸模型,、Logistic回歸模型、Cox回歸模型等,。其中預(yù)測模型效能評價與驗證是統(tǒng)計分析,、數(shù)據(jù)建模,、課題設(shè)計的關(guān)鍵所在,，也是數(shù)據(jù)分析技術(shù)含量最高的部分。依據(jù)研究的臨床問題,，臨床預(yù)測模型包括：診斷模型（diagnostic model）,、預(yù)后模型（prognostic model）和用于預(yù)測疾病是否發(fā)生的模型（disease occurrence model）[3]。而從統(tǒng)計學(xué)角度講,，臨床問題的結(jié)局Y只要可以用特征X進(jìn)行量化刻度,，均可構(gòu)建預(yù)測模型,。診斷模型關(guān)注的是基于研究對象的臨床癥狀和特征，診斷當(dāng)前患有某種疾病的概率,，多見于橫斷面研究,；預(yù)后模型關(guān)注的是在當(dāng)下的疾病狀態(tài)下，未來某段時間內(nèi)疾病復(fù)發(fā),、死亡,，傷殘以及出現(xiàn)并發(fā)癥等結(jié)局的概率，多見于隊列研究,；還有一類研究根據(jù)研究對象的一般特點預(yù)測未來是否會發(fā)生某種特定的疾病,，也常見于隊列研究。診斷模型,、預(yù)后模型與疾病發(fā)生模型有很多相似之處：他們的結(jié)局多為二分類資料,；研究的效應(yīng)指標(biāo)均為結(jié)局出現(xiàn)的絕對風(fēng)險，即發(fā)生的概率,，而非相對危險度（relative risk,，RR）、比值比（odds ratio,，OR）或者風(fēng)險比（hazard ratio,，HR）等相對風(fēng)險效應(yīng)指標(biāo)；在模型的技術(shù)層面,，也都面臨預(yù)測因子的選擇,、建模策略的制訂,、模型性能的評價與驗證等環(huán)節(jié)。正如前文背景知識中描述的那樣,，臨床預(yù)測模型在醫(yī)學(xué)研究與醫(yī)療實踐中應(yīng)用非常廣泛。借助臨床預(yù)測模型,，臨床研究者可以更精準(zhǔn)地篩選合適的研究對象,，患者可以做出更有利于自己的價值選擇，醫(yī)生可以更好地作出醫(yī)療決策,，衛(wèi)生管理部門也可以更好地監(jiān)督和管理醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量,、更合理地配置醫(yī)療資源。臨床預(yù)測模型的作用幾乎體現(xiàn)在疾病的三級預(yù)防體系中任何一個環(huán)節(jié)：（1）疾病的一級預(yù)防,。臨床預(yù)測模型可以給患者和醫(yī)生提供基于當(dāng)前的健康狀態(tài)、未來患有某病的量化風(fēng)險值（概率）,，為健康教育和行為干預(yù)提供更直觀,、有力的科學(xué)工具。例如,，基于弗明漢心臟病研究（Framingham Heart Study）的Framingham心血管病危險評分就明確了降低血脂,、血壓可以預(yù)防心肌梗死[6]。（2）疾病的二級預(yù)防,。診斷模型常借助無創(chuàng),、低成本、易采集的指標(biāo),，構(gòu)建高靈敏度和特異度的診斷方案,，踐行“早發(fā)現(xiàn)，早診斷,，早治療”的疾病預(yù)防理念,，具有重要的衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)意義。（3）疾病的三級預(yù)防,。預(yù)后模型可對疾病的復(fù)發(fā),、死亡，傷殘以及發(fā)生并發(fā)癥的概率給出量化的估算,，從而指導(dǎo)對癥治療和康復(fù)方案的制訂,，防止疾病的復(fù)發(fā)，降低病死率,，減少傷殘,，促進(jìn)功能恢復(fù)，提高生存質(zhì)量,。臨床上已有多個成熟的預(yù)測模型,，如大家比較熟悉的Framingham,、QRISK、PROCAM,、ASSIGN評分等,。惡性腫瘤TNM分期系統(tǒng)也是一種最具代表性的預(yù)測模型，TNM最大的優(yōu)勢在于簡便而更新速度快,，最大的問題在于預(yù)測還不夠準(zhǔn)確,，與臨床醫(yī)生的期望值相去甚遠(yuǎn)。臨床實踐中需要運用預(yù)測工具的遠(yuǎn)不止預(yù)測疾病發(fā)生或預(yù)測患者的預(yù)后,，如果我們可以提前預(yù)知患者的某種疾病狀態(tài),，比如對于肝癌患者，如果可以提前預(yù)測其是否有微血管浸潤,，那對于外科醫(yī)生來講,，可能會采取完全不同的處理方式，或標(biāo)準(zhǔn)切除或擴大切除,。局部晚期伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的中低位直腸癌術(shù)前新輔助放化療是標(biāo)準(zhǔn)治療手段,，但在臨床實踐過程中發(fā)現(xiàn)術(shù)前根據(jù)影像檢查結(jié)果判斷的淋巴結(jié)狀態(tài)不夠準(zhǔn)確，假陽性或假陰性比例偏高,，是否可以根據(jù)放化療前的已知特征準(zhǔn)確預(yù)測患者的淋巴結(jié)狀態(tài)?這些臨床問題或可通過構(gòu)建一個合適的預(yù)測模型解決,。臨床預(yù)測模型并非單純擬合一個統(tǒng)計模型那樣簡單,。從模型的建立,、驗證、評價到應(yīng)用,，臨床預(yù)測模型有一套完整的研究流程,。多個學(xué)者都曾討論過臨床預(yù)測模型的研究思路[2,7-10]。Heart雜志最近發(fā)表了一篇綜述,，作者以心血管風(fēng)險評分（cardiovascular disease risk factor）為例探討了如何借助可視化圖形優(yōu)勢構(gòu)建疾病的預(yù)測模型,，并提出了6個重要步驟[11]：（1）選擇一組預(yù)測變量作為潛在心血管疾病影響因素納入風(fēng)險評分中；（2）選擇一個合適的統(tǒng)計模型來分析預(yù)測變量和心血管疾病之間的關(guān)系,；（3）從已有的預(yù)測變量中,，選擇足夠重要的變量納入風(fēng)險評分中；（5）評價風(fēng)險評分模型,；
（6）在臨床實踐中解釋風(fēng)險評分的使用。筆者綜合文獻(xiàn)報道及個人研究經(jīng)驗,，總結(jié)了臨床預(yù)測模型構(gòu)建與評價流程如圖1-1所示,。圖1-1 臨床預(yù)測模型構(gòu)建與評價流程圖臨床預(yù)測模型可回答疾病的病因、診斷、患者對治療反應(yīng)或預(yù)后相關(guān)問題,，不同問題需采用不同的研究設(shè)計類型,。例如，對于病因研究類問題,，可以采用隊列研究設(shè)計,，根據(jù)潛在病因預(yù)測是否發(fā)生疾病,；對于診斷準(zhǔn)確性類問題,，其預(yù)測因子與結(jié)局均在同一時點或很短的時間內(nèi)，適合采用橫斷面研究設(shè)計,；預(yù)測患者對治療的反應(yīng)可采用隊列研究設(shè)計或者隨機對照試驗（randomized control trial,，RCT）；對于預(yù)后類問題,，其預(yù)測因子與結(jié)局有縱向的時間邏輯,，適合采用隊列研究設(shè)計。評估病因的隊列研究需要合理選擇研究對象并控制混雜,；診斷模型研究中,，需要有“金標(biāo)準(zhǔn)”即參考標(biāo)準(zhǔn)來獨立診斷疾病，且參考標(biāo)準(zhǔn)的診斷最好在盲法狀態(tài)下進(jìn)行,，即參考標(biāo)準(zhǔn)的診斷不能借助預(yù)測模型中的預(yù)測因子信息，以避免診斷評估偏倚（diagnostic review bias）,。評估患者對治療反應(yīng)屬于干預(yù)性研究范疇,，同樣需要合理選擇研究對象，控制非試驗因素的干擾,；預(yù)后模型研究中,，預(yù)測因子與結(jié)局是縱向關(guān)系，且研究者通常希望獲得自然狀態(tài)下疾病的轉(zhuǎn)歸,，因此前瞻性隊列研究是預(yù)后模型最佳的研究設(shè)計類型,，而回顧性隊列研究更常見，主要原因是回顧性數(shù)據(jù)集獲取更便利,。（二）設(shè)計與實施方案制訂,，數(shù)據(jù)收集與質(zhì)控良好的研究設(shè)計與實施方案是必需的，首先需要通過文獻(xiàn)調(diào)查以確定擬構(gòu)建預(yù)測模型數(shù)量：（1）目前有關(guān)某一特定臨床問題沒有預(yù)測模型,，構(gòu)建一個新的模型,，一般需要訓(xùn)練集建模，驗證集驗證模型的預(yù)測能力,。（2）目前已有某一特定臨床問題預(yù)測模型,，再構(gòu)建全新的模型，訓(xùn)練集構(gòu)建新預(yù)測模型，同一驗證集分別驗證已有模型與新模型的預(yù)測能力,。（3）對已有模型進(jìn)行更新,，在同一驗證數(shù)據(jù)集中對兩個模型的預(yù)測能力進(jìn)行驗證。關(guān)于訓(xùn)練數(shù)據(jù)集與驗證數(shù)據(jù)集的產(chǎn)生,，可以前瞻性收集數(shù)據(jù)也可回顧性收集數(shù)據(jù),，前瞻性收集的數(shù)據(jù)集質(zhì)量更高。對于建模人群,，我們希望樣本量盡量大,。若為前瞻性臨床研究，則應(yīng)從研究方案,、研究者操作手冊,、病例報告表、倫理批件等相關(guān)文件的準(zhǔn)備開始,，并進(jìn)行數(shù)據(jù)收集的質(zhì)控與管理,；若為回顧性收集數(shù)據(jù)，也應(yīng)對數(shù)據(jù)質(zhì)量進(jìn)行評估,，對異常值進(jìn)行識別,，對缺失值進(jìn)行適當(dāng)?shù)奶幚恚热缣钛a或者刪除等,。最后根據(jù)實際情況確定用于建模的訓(xùn)練數(shù)據(jù)集,，用于驗證模型的驗證數(shù)據(jù)集。有時,，囿于各種現(xiàn)實情況,，我們僅能在同一個數(shù)據(jù)集中進(jìn)行建模、驗證,，這也是允許的,，但模型的外部適用性會受到一定程度影響。建立預(yù)測模型前,，應(yīng)明確已知的,、既往文獻(xiàn)報道的預(yù)測變量，確定篩選預(yù)測變量的原則及方法,，確定選用數(shù)學(xué)模型的類型,。通常為Logistic回歸模型或Cox回歸模型等參數(shù)或半?yún)?shù)模型。有時也會用到機器學(xué)習(xí)的一些算法用于建立模型,，這類機器學(xué)習(xí)模型算法構(gòu)建的模型多半是非參數(shù)的,，因為沒有類似回歸系數(shù)一樣的參數(shù)（注：有專家提出，機器學(xué)習(xí)算法可以有參數(shù)模型）,，所以這類非參數(shù)模型的臨床解釋較困難,。然后擬合模型,、估算模型參數(shù)。需事先確定預(yù)測模型的呈現(xiàn)形式,，目前比較常用的預(yù)測模型的形式有4種,。（1）公式：直接使用數(shù)學(xué)公式作為預(yù)測模型工具。（2）列線圖Nomogram：把回歸模型的回歸系數(shù)經(jīng)過合適的數(shù)學(xué)運算轉(zhuǎn)化變?yōu)榉种?，并繪制為列線圖作為預(yù)測模型工具,。（3）網(wǎng)頁計算器：本質(zhì)也是把回歸模型的回歸系數(shù)經(jīng)過合適的數(shù)學(xué)運算轉(zhuǎn)變?yōu)榉种担⒅谱鞒删W(wǎng)頁形式,，在線使用,。（4）評分系統(tǒng)：把回歸模型的回歸系數(shù)經(jīng)過合適的數(shù)學(xué)運算轉(zhuǎn)化為可量化的評分系統(tǒng)。第一種形式主要是針對線性回歸這種確定型回歸的,，后幾種形式均是基于參數(shù)或者半?yún)?shù)模型的,，其統(tǒng)計學(xué)本質(zhì)都是模型參數(shù)的直觀呈現(xiàn)，研究者可根據(jù)實際情況作出選擇,。模型構(gòu)建完成后,，如何評估模型的優(yōu)劣？模型的評價與驗證體現(xiàn)更高的統(tǒng)計分析技術(shù)含量,。比如,，對預(yù)測模型的區(qū)分度（discrimination）、校準(zhǔn)度（calibration）,、臨床效用等指標(biāo)進(jìn)行評估,，判斷預(yù)測模型的性能。預(yù)測模型的效果很有可能因場景,、人群的改變而變化,。因此，完整的預(yù)測模型研究應(yīng)包括模型的驗證,。驗證的內(nèi)容包括模型的內(nèi)部效度和外部效度。內(nèi)部效度體現(xiàn)模型的可重復(fù)性（reproducibility）,，利用研究項目本身的數(shù)據(jù)通過交叉驗證（cross-validation）,、bootstrap等驗證方法來回答；外部效度體現(xiàn)模型的普遍性（generalizability）,，需利用研究項目本身以外的數(shù)據(jù),，從時間上、地理上獨立或者完全獨立的數(shù)據(jù)集來回答,。模型內(nèi)驗證與外驗證是判斷模型的穩(wěn)定性與適用性的必需步驟,。內(nèi)驗證數(shù)據(jù)集與外驗證數(shù)據(jù)集既要有異質(zhì)性，又不能達(dá)到一定程度,。一般用本單位數(shù)據(jù)作為訓(xùn)練集建?；蛘唠S機選擇一部分內(nèi)部數(shù)據(jù)集作為內(nèi)驗證，選擇外單位的數(shù)據(jù)集作為外部驗證數(shù)據(jù)集。當(dāng)然最好是做外部數(shù)據(jù)集驗證,。下面給大家介紹幾個內(nèi)部效度驗證的方法,。（1）半分法：把現(xiàn)有的數(shù)據(jù)隨機分成兩部分，一部分用于建立模型,，另外一部分用來驗證模型,。通過半分法把數(shù)據(jù)分成兩部分，進(jìn)行“內(nèi)驗證”,，但由于只有一半的數(shù)據(jù)用來建立模型,，模型相對不穩(wěn)定。對于樣本量較小的研究不適合使用,。（2）交叉驗證法：這種方法是半分法的進(jìn)一步演化,，常見的有半折交叉驗證法和十折交叉驗證法。半折交叉驗證法即將原數(shù)據(jù)分為兩部分,，兩部分?jǐn)?shù)據(jù)相互依次作為建立模型和驗證模型的數(shù)據(jù),，互相驗證。十折交叉驗證法即把數(shù)據(jù)分成10部分,，用其中9部分?jǐn)?shù)據(jù)構(gòu)建模型,，另外1部分做驗證，這樣依次做10次模型構(gòu)建和驗證,，可得到相對穩(wěn)定的模型參數(shù),。（3）Bootstrap法：常規(guī)的Bootstrap內(nèi)部效度分析的做法是在原數(shù)據(jù)集中隨機可放回抽樣一定的病例用于建立模型，再使用原數(shù)據(jù)集進(jìn)行模型的驗證,；如此做500~1000次隨機抽樣,、建立模型、驗證模型的工作,，可以得到500~1000個模型,，總結(jié)模型的參數(shù)分布情況，確定最終的模型參數(shù)值,。Bootstrap法是近年來發(fā)展較快的一種方法,，該方法在計算機計算量提升的背景下出現(xiàn)。有研究證明,，該方法得到模型穩(wěn)定性高于前面兩種方法,，可以推廣應(yīng)用到預(yù)測模型的內(nèi)部效度分析中。當(dāng)然如果條件具備,，我們還是盡可能對所有的預(yù)測模型做外部驗證,，以提高模型應(yīng)用的外部適用性。臨床預(yù)測模型的最終目的在于應(yīng)用臨床預(yù)測模型是否改變了患者的行為,、改善了患者的結(jié)局或者成本效應(yīng),，這也是臨床預(yù)測模型的臨床效應(yīng)研究,。從方法學(xué)角度，一般會根據(jù)預(yù)測模型對訓(xùn)練集與驗證集按照新的模型進(jìn)行劃分,。比如,，對于預(yù)測二分類結(jié)局，要看預(yù)測模型是否具有較好的敏感度與特異度,；對于預(yù)測生存結(jié)局,，一般會看是否可以根據(jù)預(yù)測模型把患者劃分為預(yù)后良好和預(yù)后不良，比如通過Nomogram計算每一個研究對象的得分,，按照某個截斷值把患者劃分為預(yù)后良好和預(yù)后不良,，然后繪制Kaplan-Meier生存曲線。決策曲線分析法（decision curve analysis,，DCA）也是目前用于預(yù)測模型臨床效用評估的一種常用方法,。從預(yù)測模型構(gòu)建的最終目的與試驗設(shè)計角度講，最好的臨床效用評估需要設(shè)計隨機對照試驗,，且通常為整群隨機對照試驗來評估使用或者不使用預(yù)測模型是否可以改善患者預(yù)后,，降低醫(yī)療成本等終極評價指標(biāo)。即便是經(jīng)過良好驗證的臨床預(yù)測模型,，由于疾病危險因素,、未測量的危險因素、治療措施以及治療背景等隨時間變化,，模型性能也會因此下降,，即校準(zhǔn)度漂移（calibration drift）。因此,，臨床預(yù)測模型需要不斷進(jìn)化,、動態(tài)更新。比如最常使用的惡性腫瘤TNM分期系統(tǒng)需要經(jīng)常更新,，就是這個緣故,。五、從臨床醫(yī)生的角度看目前的臨床預(yù)測模型類研究分類（1）運用傳統(tǒng)的臨床特征,、病理學(xué)特征,、物理檢查結(jié)果、實驗室檢查結(jié)果等構(gòu)建預(yù)測模型,，這一類模型中的預(yù)測變量均是臨床獲得較為方便的特征，可行度大,。（2）隨著影像組學(xué)相關(guān)研究方法的成熟,，越來越多的研究者意識到，影像學(xué)的某些表現(xiàn)或者參數(shù)代表著某種特定的生物學(xué)特點,。利用這些海量的影像學(xué)參數(shù),，不管是彩超或是CT或是MR或是PET的參數(shù)聯(lián)合臨床特征構(gòu)建預(yù)測模型往往能進(jìn)一步提高預(yù)測模型的準(zhǔn)確度,。這一類的方法的特點是需要在篩選影像組學(xué)特征的基礎(chǔ)上建模，前期工作量較第一種方法大很多,，需要影像科與臨床科室密切配合,。（3）隨著基因組學(xué)，蛋白組學(xué)等高通量生物技術(shù)的廣泛應(yīng)用,，臨床研究者試圖從這些海量的生物信息里挖掘用于構(gòu)建預(yù)測模型的特征生物標(biāo)志物,。這類預(yù)測模型，是基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)向臨床醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化的一個很好的切入點,，但這類研究需要較好的財力物力支撐,，但科研的投入與產(chǎn)出是成正比的。舍得投入財力做組學(xué)分析的研究如果很好地轉(zhuǎn)化于臨床,，一般發(fā)表的文章影響因子都很高,。此外，必須獲得生物樣本,，否則這類研究就是“無本之木,，無源之水”。六,、從臨床醫(yī)生角度看臨床預(yù)測模型類研究開展的必要條件（1）數(shù)據(jù)庫構(gòu)建是核心競爭力,。構(gòu)建單病種的隨訪數(shù)據(jù)庫，盡可能完備收集患者信息,，包括但不局限于人口學(xué)特征,、既往史、家族史,、個人史等,；疾病相關(guān)的信息，如治療前重要的物理與實驗室檢查結(jié)果,，疾病嚴(yán)重程度,，臨床分期，病理分期,，組織學(xué)分級等,；疾病治療相關(guān)信息，比如手術(shù)方式,，放化療方案,，劑量與強度等；患者治療的轉(zhuǎn)歸,，對于腫瘤患者來講,，臨床轉(zhuǎn)歸是需要隨訪獲得的，而且需要持之以恒的隨訪,，這是一項極其艱巨和復(fù)雜的工作,；其他信息,，如果有也應(yīng)該納入數(shù)據(jù)庫，比如基因檢測信息等,。（2）獲得必要的數(shù)據(jù)集,。從既往發(fā)表的預(yù)測模型文章看，大部分基于回顧性數(shù)據(jù)集,，少部分基于前瞻性數(shù)據(jù)集,。這類研究相較于RCT容易開展，屬于現(xiàn)在談?wù)摰帽容^多的真實世界研究范疇,。真實世界研究與RCT研究,，二者應(yīng)該是臨床研究王冠上的兩顆明珠，交相輝映,。以前過分強調(diào)RCT的重要性,，忽視了真實世界數(shù)據(jù)的巨大價值。RCT數(shù)據(jù)質(zhì)量無疑是最高的,，但這是經(jīng)過嚴(yán)格篩選的數(shù)據(jù),，證據(jù)外推受到限制；而真實世界數(shù)據(jù)來自日常的臨床實踐,，更能全面反映臨床干預(yù)的療效,，證據(jù)具有更好的外部適用性。但真實世界研究最大的問題是數(shù)據(jù)質(zhì)量參差不齊,，混雜因素多,，而且不易識別，因此需要使用較為復(fù)雜的統(tǒng)計方法從紛繁復(fù)雜的混雜因素中尋找真相,。披沙揀金不易,，深厚的統(tǒng)計學(xué)功底猶如披沙揀金的篩子。我們需要明白,，混雜因素是客觀存在的,，因為任何臨床結(jié)局的發(fā)生不可能是單因素作用的結(jié)果。校正混雜因素有兩個層面：一是在試驗設(shè)計階段校正,，這是頂層的校正方法,，比如通過對足夠的樣本量隨機分組就能實現(xiàn)組間混雜因素的均衡，這也是為什么RCT大行其道的原因,，只要樣本量足夠,，隨機化正確，后面一勞永逸,；二是通過統(tǒng)計方法后效校正,，這是后效的方法，顯然不如RCT校正得徹底，但第二種情況更接近臨床實踐的真實情況,。（3）樣本量。正是由于這種真實研究的混雜因素較多,，需要有一定的樣本量才能達(dá)到足夠的統(tǒng)計學(xué)效能去甄別混雜因素對結(jié)局的影響,。通過多因素分析篩選變量，一個簡便而可行的原則是,，如果在多因素分析中考量一個變量,，那應(yīng)該有20個發(fā)生終點事件的樣本，所謂1：20原則,。（4）臨床科研洞察力,。臨床預(yù)測模型構(gòu)建是用來解決臨床問題的，所以能夠發(fā)現(xiàn)有價值的臨床問題,，這是一種廣泛閱讀文獻(xiàn)并在臨床實踐過程中慢慢積累的洞察力,。七、臨床預(yù)測模型開發(fā)目前面臨的問題（1）臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化率低,。預(yù)測模型的臨床應(yīng)用需要在兩個方面做出平衡：模型的準(zhǔn)確度與模型的簡便性,。大家試想一下，如果現(xiàn)在有一個模型和TNM分期一樣運用簡便,，但比TNM分期預(yù)測更準(zhǔn)確,，大家會做出怎樣的選擇?（2）大部分臨床預(yù)測模型基于回顧性數(shù)據(jù)集構(gòu)建與驗證，未在前瞻性數(shù)據(jù)中開展驗證工作,，模型預(yù)測結(jié)果的穩(wěn)定性較差,。（3）大部分臨床預(yù)測模型的驗證基于內(nèi)部數(shù)據(jù)驗證，多數(shù)文章只有一個數(shù)據(jù)集,，或者即便兩個數(shù)據(jù)集,，一個建模一個驗證，但這兩個數(shù)據(jù)集往往來自研究中心內(nèi)部,。如果能把預(yù)測模型的驗證工作進(jìn)一步延伸到外單位的數(shù)據(jù)集,，那模型的應(yīng)用價值將得到大大拓展。這項工作的難度很大,，需要多中心合作,。而且國內(nèi)絕大部分中心沒有完善的數(shù)據(jù)庫可供驗證，這又回到前面討論的有關(guān)“數(shù)據(jù)庫重要性”的話題,。臨床預(yù)測模型的初衷是借助少量的、易收集的,、檢測成本低廉的預(yù)測因子來預(yù)測疾病的狀態(tài)和預(yù)后,。因此，大多數(shù)預(yù)測模型都是短小精煉型的,。這在信息技術(shù)不發(fā)達(dá),，數(shù)據(jù)收集,、存儲、分析成本高的時代是科學(xué)而理性的,。但隨著經(jīng)濟的發(fā)展,，技術(shù)的進(jìn)步，數(shù)據(jù)的收集,、存儲成本大大降低,，數(shù)據(jù)分析技術(shù)日益提高，臨床預(yù)測模型也應(yīng)突破固有的觀念,，采用更大量豐富的數(shù)據(jù)（大數(shù)據(jù)）,，復(fù)雜的模型和算法（機器學(xué)習(xí)、人工智能）,，以更精準(zhǔn)的結(jié)果服務(wù)于醫(yī)生,、患者以及醫(yī)療決策者。此外,，從一個臨床醫(yī)生開展臨床科研的角度講,，開展臨床預(yù)測模型類研究應(yīng)該把握以下4點原則：（1）構(gòu)建更好用的臨床預(yù)測模型也是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的內(nèi)在要求。（2）如何獲得高質(zhì)量數(shù)據(jù),，數(shù)據(jù)庫構(gòu)建才是核心競爭力,，預(yù)測模型只是技術(shù)手段。（3）RCT與真實世界研究同等重要,，都是提供可靠臨床證據(jù)的方式,。（4）模型的驗證需要臨床研究中心內(nèi)部、外部加強合作,。因此,，要強化中心內(nèi)部科研合作，提高多中心科研合作意識,。 [1] Chow N,，Gallo L，Busse JW. Evidence-based medicine and precision medicine: Complementary approaches to clinical decision-making[J]. Precision Clinical Medicine,， 2018,，1(2):60-64. [2] Ranstam J，Cook JA,，Collins GS. Clinical prediction models[J]. Br J Surg,，2016， 103(13):1886. [3] Collins GS,，Reitsma JB,，Altman DG，et al. Transparent reporting of a multivariable prediction model for individual prognosis or diagnosis (TRIPOD):the TRIPOD statement. The TRIPOD Group[J]. Circulation，2015,，131(2):211-219. [4] Adams ST,，Leveson SH. Clinical prediction rules [J]. BMJ，2012,，344:d8312. [5] Moons KG,，Royston P，Vergouwe Y,，et al. Prognosis and prognostic research:what，why,， and how?[J]. BMJ,，2009，338:b375. [6] Kannel WB,，McGee D,，Gordon T. A general cardiovascular risk profile:the Framingham Study[J]. 1976，38(1):46-51. [7] Steyerberg EW,，Vergouwe Y. Towards better clinical prediction models:seven steps for development and an ABCD for validation[J]. Eur Heart J,，2014，35(29):1925-1931. [8] Lee YH,，Bang H,，Kim DJ. How to Establish Clinical Prediction Models[J]. Endocrinol Metab (Seoul)，2016,，31(1):38-44. [9] Han K,，Song K，Choi B W. How to Develop,，Validate,，and Compare Clinical Prediction Models Involving Radiological Parameters:Study Design and Statistical Methods[J]. Korean J Radiol，2016,，17(3):339-350. [10] Su TL,，Jaki T，Hickey GL,，et al. A review of statistical updating methods for clinical prediction models[ J]. Stat Methods Med Res,，2018，27(1):185-197. [11] Woodward M,，Tunstall-Pedoe H,，Peters SA. Graphics and statistics for cardiology:clinical prediction rules[J]. Heart，2017,，103(7):538-545.
|
