2月18日,，禮來(lái)與Rigel Pharmaceuticals公司宣布簽訂一項(xiàng)全球獨(dú)家許可和戰(zhàn)略合作協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化受體相互作用絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1（RIPK1）抑制劑R552用于包括自體免疫和炎性疾病在內(nèi)的所有適應(yīng)癥,。Rigel還有一些腦滲透性更強(qiáng)的RIPK1抑制劑候選藥物處于臨床前研究階段,，這些項(xiàng)目在中樞神經(jīng)疾病相關(guān)適應(yīng)證上的臨床開(kāi)發(fā)和商業(yè)化由禮來(lái)獨(dú)自負(fù)責(zé)。

根據(jù)協(xié)議,，禮來(lái)將向Rigel支付1.25億美元預(yù)付款,，未來(lái)還需支付總額8.35億美元的潛在開(kāi)發(fā)、監(jiān)管和商業(yè)里程金,，以及中等個(gè)位數(shù)至雙位數(shù)的特許權(quán)使用費(fèi),，具體比例由Rigel的臨床開(kāi)發(fā)投入確定。禮來(lái)將與Rigel將以約定比例投入共同開(kāi)發(fā) R552,，禮來(lái)承擔(dān)R552的全球商業(yè)化推廣成本,，Rigel擁有在美國(guó)共同推廣R552的權(quán)利。R552目前已經(jīng)完成I期臨床試驗(yàn),，并將在2021年開(kāi)始II期臨床試驗(yàn),，

RIPK1是一種關(guān)鍵的信號(hào)蛋白，參與許多關(guān)鍵的細(xì)胞內(nèi)炎性信號(hào)通路，包括細(xì)胞程序性壞死（necroptosis）,。程序性壞死是有別于細(xì)胞凋亡及傳統(tǒng)細(xì)胞壞死,，由腫瘤壞死因子受體(TNFR)或模式識(shí)別受體(PRR)調(diào)控啟動(dòng)，受體相互作用蛋白1和3(RIP1/3）是啟動(dòng)程序性壞死的兩個(gè)關(guān)鍵蛋白,。在程序性壞死過(guò)程中,，細(xì)胞破裂導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)外泄,，從而引發(fā)免疫反應(yīng)并增強(qiáng)炎癥,。抑制RIPK1可能是治療各種自身免疫疾病、炎性疾病和神經(jīng)退行性疾病的新方法,。在臨床前研究中,，R552在RIPK1介導(dǎo)的小鼠炎癥和組織損傷模型中證明了具有預(yù)防關(guān)節(jié)和皮膚炎癥的作用。

全球在研RIPK1項(xiàng)目并不多,，但是在禮來(lái)之前已經(jīng)有制藥巨頭看好這個(gè)研發(fā)方向,。2018年11月1日，賽諾菲與Denali Therapeutics達(dá)成合作,，以1.25億美元首付款和超過(guò)10億美元的開(kāi)發(fā),、注冊(cè)、商業(yè)里程金獲得兩個(gè)先導(dǎo)藥物分子DNL747和DNL758的開(kāi)發(fā)權(quán)益,，計(jì)劃開(kāi)發(fā)DNL747用于治療多發(fā)性硬化癥,，阿爾茨海默病和肌萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS），開(kāi)發(fā)DNL758用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和牛皮癬等全身性炎癥疾病中,。

根據(jù)協(xié)議條款,，DNL747針對(duì)MS、ALS適應(yīng)證的Ib期和II期臨床開(kāi)發(fā)費(fèi)用由賽諾菲全部承擔(dān),，其他神經(jīng)疾?。ǔ柎暮Ｄ⊥猓?span style="font-size: 14px;letter-spacing: 2px;">的臨床開(kāi)發(fā)費(fèi)用由Denali承擔(dān)。DNL747針對(duì)所有神經(jīng)疾病的III期臨床開(kāi)發(fā)費(fèi)用賽諾菲和Denali按照7:3的比例共同分擔(dān),。DNL758 針對(duì)系統(tǒng)性炎癥疾病的所有臨床開(kāi)發(fā)成本由賽諾菲全部承擔(dān),。Denali在美國(guó)和中國(guó)市場(chǎng)將和賽諾菲分享DNL747的商業(yè)利潤(rùn)，可以從賽諾菲獲得DNL747在其他地區(qū)和以及DNL758在全球市場(chǎng)的商業(yè)化特許權(quán)使用費(fèi),。

賽諾菲在推進(jìn)相關(guān)項(xiàng)目開(kāi)發(fā)時(shí)也有一些變化,。2020年7月，賽諾菲宣布因?yàn)殚L(zhǎng)期毒性終止DNL747用于MS,、ALS適應(yīng)證的I期研究,，但是又從Denali重新選擇了一款在動(dòng)物模型上表現(xiàn)出更好安全特性的備選藥物DNL788。國(guó)內(nèi)在研RIPK1項(xiàng)目同樣較少,，目前只有勁方醫(yī)藥進(jìn)入I期臨床階段,。