阿茲海默病是新藥研發(fā)領(lǐng)域一大難以逾越的險(xiǎn)峰——過(guò)去的15年里,，無(wú)數(shù)充滿希望的新藥分子均在關(guān)鍵臨床試驗(yàn)中敗下陣來(lái),。

然而，人們從未放棄過(guò)征服這座險(xiǎn)峰的努力,。近年成立的Denali Therapeutics,，就是向神經(jīng)退行性疾病發(fā)起挑戰(zhàn)的勇者之一。自成立以來(lái),，這家公司就吸引了業(yè)內(nèi)的大量關(guān)注,，這背后有著多個(gè)原因：首先，由Ryan Watts博士領(lǐng)銜的團(tuán)隊(duì)有著豐富的行業(yè)經(jīng)驗(yàn),，為人所看好,；其次，Denali的腦內(nèi)遞送技術(shù)有望提高藥物在大腦中的濃度,，從而提高成功針對(duì)靶點(diǎn)的幾率,。因此,，Denali得到了投資人和業(yè)界的廣泛支持。繼獲得2.17億美元的A輪融資之后,，Denali也在去年成功登陸納斯達(dá)克市場(chǎng),，IPO規(guī)模為2017年生物技術(shù)新銳之最。

眾人矚目之下,，Denali將如何開(kāi)發(fā)阿茲海默病新藥,，也就成了一大焦點(diǎn)。今日,，Denali公布了其臨床管線的最新進(jìn)展,。我們也很高興地看到，Denali的一款RIPK1小分子抑制劑DNL747已完成了首名健康志愿者的給藥,，這標(biāo)志著該分子的1期臨床試驗(yàn)正式啟動(dòng),。這也是Denali首款進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)的阿茲海默病潛在新藥。

在Denali專(zhuān)注的幾大領(lǐng)域中,，DNL747隸屬于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞通路（glial biology pathway）方向。Denali指出,，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在大腦中有著多種不同功能,，而許多神經(jīng)退行性疾病或許與這些細(xì)胞的失活有關(guān)。因此,，防止神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞失活可能是一種潛在的治療方案,。在這個(gè)理念下，Denali開(kāi)發(fā)出了DNL747,。這款新藥分子針對(duì)的RIPK1是一款激酶,，參與了諸多和細(xì)胞死亡相關(guān)的通路，并在細(xì)胞凋亡和壞死性凋亡的過(guò)程中起到了一定的作用,。Denali期望這款能穿透血腦屏障的選擇性小分子藥物能彰顯出阿茲海默病的治療潛力,。

在DNL747之外，Denali也公布了另一些臨床試驗(yàn)的進(jìn)展,。去年12月,，其LRRK2抑制劑DNL201在1期臨床試驗(yàn)中彰顯出了良好的體內(nèi)靶向效果，美國(guó)FDA也因此允許這項(xiàng)臨床試驗(yàn)繼續(xù)進(jìn)行,。其另一款LRRK2抑制劑DNL151也開(kāi)啟了1期臨床試驗(yàn),。這兩款LRRK2抑制劑均為能穿透血腦屏障的小分子抑制劑，有望用于帕金森病的治療,。

另外,，Denali也宣布完成了食蟹猴中的一項(xiàng)試驗(yàn)。這項(xiàng)為期28天的試驗(yàn)里,，研究人員們表明,，相比直接使用BACE1抗體,，其抗體運(yùn)輸載體（ATV）技術(shù)與BACE1抗體的組合能有效降低腦脊液中的β淀粉樣蛋白。這也完成了這項(xiàng)技術(shù)的臨床前概念性驗(yàn)證,，為未來(lái)的人體研究鋪平了道路,。

“我們最近在RIPK1抑制劑和LRRK2抑制劑項(xiàng)目上取得的臨床進(jìn)展，以及在非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物中進(jìn)行的血腦屏障遞送系統(tǒng)概念性驗(yàn)證,，都是非常重要的里程碑,。它們有望實(shí)現(xiàn)我們?yōu)轭净忌窠?jīng)退行性疾病患者帶來(lái)新藥的目標(biāo)?！?Denali的首席執(zhí)行官Ryan Watts博士說(shuō)道,。

開(kāi)發(fā)神經(jīng)退行性疾病新藥的道路從來(lái)不是坦途。我們向勇敢挑戰(zhàn)這一疾病領(lǐng)域的研究人員們致以敬意,，并期待能盡快聽(tīng)到這些新藥的好消息,。(生物谷Bioon.com）