文/陳根

新冠疫情作為一次特殊的人類災(zāi)難,，給全球經(jīng)濟(jì)生活和民眾健康都帶來了巨大損失。盡管目前國內(nèi)疫情得到有效控制,，但海外疫情形勢依然嚴(yán)峻,，國內(nèi)仍面臨海外疫情輸入風(fēng)險(xiǎn)。

疫苗作為預(yù)防控制傳染病最經(jīng)濟(jì)有效手段,，其成功研發(fā)是人類最終控制新冠疫情的關(guān)鍵所在，是全球的迫切需求,。因此,，世界各國都把研制疫苗擺在重要位置。隨著多項(xiàng)疫苗進(jìn)入三期試驗(yàn)以及輝瑞/BioNTech和Moderna疫苗的緊急使用授權(quán)，對(duì)抗新冠疫情終于走向了終局之戰(zhàn),。

從無到有,，從有到優(yōu)，這些積極進(jìn)展無疑在將近一年的新冠戰(zhàn)爭中,，為人們控制疫情,、恢復(fù)常態(tài)生活注入了一劑強(qiáng)心針。但同時(shí),，全球化時(shí)代下,，除非人人都安全，否則無人會(huì)安全,。在疫苗普及前,，仍有不可回避的諸多安全問題需要回應(yīng)，終局并不是終點(diǎn),。

從無到有,，從有到優(yōu)

病毒是由一個(gè)核酸分子和蛋白質(zhì)構(gòu)成的非細(xì)胞形態(tài)，靠寄生生活的有機(jī)物種,，可以分為DNA病毒和RNA病毒,。其中，DNA病毒可以分為雙鏈DNA病毒,、單鏈DNA病毒,、雙鏈DNA逆轉(zhuǎn)錄病毒三種。RNA病毒又可以分為雙鏈RNA病毒,、（+）單鏈RNA病毒,、（-）單鏈RNA病毒和單鏈RNA逆轉(zhuǎn)錄病毒四種。

在病毒從基因組到蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)變中,，需要生成mRNA以完成蛋白質(zhì)的合成和基因組的復(fù)制,，不同的的病毒家族完成此過程的機(jī)制存在差異。與DNA病毒疫苗相比,，RNA病毒疫苗的研發(fā)更加困難,。主要原因在于，RNA病毒為單鏈結(jié)構(gòu)較雙螺旋結(jié)構(gòu)的DNA病毒穩(wěn)定性差,，變異速度更快,，突變率更高。

新冠病毒就是一類（+）單鏈RNA病毒,。新冠病毒所包含的單鏈RNA相當(dāng)于細(xì)胞中的mRNA,，可以直接在細(xì)胞內(nèi)翻譯出所編碼的蛋白質(zhì)，如衣殼蛋白和病毒的RNA聚合酶,。隨后,，在病毒RNA聚合酶的作用下復(fù)制病毒RNA,，最后病毒RNA和衣殼蛋白自我裝配形成成熟的病毒顆粒。

新冠病毒作為一種有包膜的（+）單鏈RNA病毒,，與SARS-CoV和MERS-CoV同為β-冠狀病毒屬,，是感染人的第7種冠狀病毒，主要結(jié)構(gòu)蛋白包括S蛋白（棘突）,、E蛋白（包膜）,、M懂蛋白（跨膜）和N蛋白（核衣殼）。

新冠病毒主要通過S蛋白與宿主細(xì)胞表面ACE2受體結(jié)合感染宿主細(xì)胞,，其進(jìn)化出更有效的S蛋白剪切機(jī)制,，使之更有利于感染；對(duì)人體ACE2受體有更高的結(jié)合能力（其ACE2的親和力約為SARS的10-20倍）,，使得感染更有效,。由于ACE2在肺、腎臟,、肝臟,、腸道、腦,、眼,、鼻、睪丸等器官組織中均有表達(dá),，因此,，這些器官也都成為了冠狀病毒潛在的攻擊位點(diǎn)。

顯然,，在疫情的大流行下,，疫苗作為預(yù)防控制傳染病最經(jīng)濟(jì)有效手段，通過讓健康人的免疫系統(tǒng)提前識(shí)別病原體以形成記憶,，從而在真正感染時(shí)迅速形成高水平免疫應(yīng)答以實(shí)現(xiàn)預(yù)防效果,。疫苗的成功研發(fā)將成為人類最終控制新冠疫情的關(guān)鍵所在。

疫苗從無到有,，從有到優(yōu),，也經(jīng)歷了漫長的技術(shù)攻關(guān)過程。疫苗的升級(jí)是抗原從完整到精準(zhǔn),，平臺(tái)從專用到通用,，免疫應(yīng)著從單一到全面的過程。

一代苗是使用完整的病原體作為疫苗,，包括減毒疫苗和滅活疫苗,。其中，減毒疫苗利用減毒的流感病毒作為載體,，攜帶S蛋白基因,，共同刺激人體產(chǎn)生兩種病毒的抗體,。滅活疫苗則通過體外培養(yǎng)病毒,，用殺滅的病毒,，刺激人體產(chǎn)生抗體。

二代疫苗將抗原精簡為病原體的蛋白或多糖,，可以通過基因重組技術(shù)來實(shí)現(xiàn)抗原設(shè)計(jì),，并在體外表達(dá)、提純,。重組蛋白疫苗,，通過基因工程方法，在體外制備病毒的S蛋白,，刺激人體產(chǎn)生抗體,。之后，腺病毒載體疫苗將S蛋白的基因裝入改造后無害的腺病毒送入人體,，在體內(nèi)產(chǎn)生S蛋白,，刺激人體產(chǎn)生抗體。

三代疫苗主要為核酸疫苗,，是將抗原簡化成頂層的核酸物質(zhì),，接種后借用人體細(xì)胞實(shí)現(xiàn)一步到位的胞內(nèi)抗原表達(dá)。當(dāng)前,，疫苗技術(shù)升級(jí)正處于二代疫苗向三代疫苗邁進(jìn)的節(jié)點(diǎn),，新冠疫苗的研發(fā)加速了三代疫苗技術(shù)的應(yīng)用與成熟。

究其原因,，則是因?yàn)?/span>冠狀病毒通過S蛋白結(jié)合ACE2進(jìn)入細(xì)胞后,，在人體細(xì)胞中進(jìn)行復(fù)制和釋放。從人體防御機(jī)制上看,，病毒會(huì)被抗原呈遞細(xì)胞攝入,，展現(xiàn)給輔助性T細(xì)胞，以激活B細(xì)胞產(chǎn)生抗體,、細(xì)胞毒性T細(xì)胞識(shí)別并摧毀病毒的感染細(xì)胞,。這意味著，體液免疫和細(xì)胞免疫對(duì)疫苗均很重要,。

從疫苗開發(fā)角度看,，結(jié)合體液免疫和細(xì)胞免疫，理想的新冠疫苗應(yīng)具備：可激發(fā)廣泛的免疫應(yīng)答體液免疫（包含粘膜免疫）,、細(xì)胞免疫,；可刺激B細(xì)胞產(chǎn)生強(qiáng)中和抗體，非中和抗體產(chǎn)生少,；可激活以T_H1為主的CD4+T細(xì)胞（輔助T細(xì)胞）和CD8+T細(xì)胞（細(xì)胞毒性T細(xì)胞）,。而三代疫苗的優(yōu)勢正在于其優(yōu)異的免疫原性,，可有效的誘導(dǎo)體液免疫和細(xì)胞免疫，非常契合理想疫苗的特征,。

Moderna,、BioNtech分庭抗禮

根據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，截至2020年11月12日,，全球已有48款新冠疫苗進(jìn)入臨床研發(fā)階段,，其中11款進(jìn)入臨床三期，另有164款處于臨床前研發(fā)階段,。從目前的研發(fā)進(jìn)程看,，進(jìn)入或完成Ⅲ期臨床的11款疫苗包括4款滅活疫苗、4款重組載體疫苗,、1款重組蛋白疫苗和2款mRNA疫苗,。

其中，2款mRNA疫苗都屬于核酸疫苗,，是指將在體外合成病毒相關(guān)序列mRNA傳遞到人體細(xì)胞內(nèi)形成免疫,。與滅活疫苗和重組疫苗相比，mRNA疫苗的生產(chǎn)無需依賴細(xì)胞擴(kuò)增的過程,，生產(chǎn)更容易放大,。

目前，全球共有兩款mRNA疫苗進(jìn)入臨床Ⅲ期,，分別是美國Moderna公司研發(fā)的mRNA疫苗和美國輝瑞（Pfizer）,、德國BioNTech共同研發(fā)的mRNA疫苗。上述公司均于11月對(duì)外公布了疫苗II期臨床最終數(shù)據(jù)，并提交上市申請(qǐng)。而從上周到今天,，輝瑞/BioNTech和Moderna的mRNA疫苗都已相繼通過了FDA緊急授權(quán)使用，正式進(jìn)入市場,。

其中，輝瑞/BioNTechⅢ期臨床最終結(jié)果顯示疫苗有效率達(dá)95%,。11月18日,，輝瑞和BioNTech公布了三期臨床試驗(yàn)最終功效分析。在43000名受試者中,，共產(chǎn)生了170例確診病例,，其中安慰劑組共162例，mRNA疫苗組僅8例,，BioNTech的mRNA疫苗有效率高達(dá)95%,。

此外，在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，疫苗接種人群年齡范圍為12-85歲,，涵蓋心肝肺慢性病患者,、免疫缺陷患者、艾滋病患者,、肝炎患者,，針對(duì)特定人群表現(xiàn)出良好的耐受性，并未出現(xiàn)任何嚴(yán)重的安全隱患,。

Moderna疫苗有效率則達(dá)94.1%,。11月30日，Moderna發(fā)布疫苗試驗(yàn)最終數(shù)據(jù),。在30000名受試人群中，196名患者出現(xiàn)新冠肺炎,，其中包括30名重癥新冠患者,。

在196名新冠患者中，接種安慰劑的有185例,，接種疫苗的僅11例,。這意味著疫苗對(duì)于預(yù)防新冠感染的有效率高達(dá)94.1%，對(duì)重癥病例的有效率達(dá)100%,。盡管最終結(jié)果略低于Ⅲ期期中94.5%的結(jié)果,，但遠(yuǎn)高于FDA對(duì)上市疫苗達(dá)到50%有效率的評(píng)估要求。

值得一提的是,，Moderna的mRNA疫苗相較于輝瑞/BioNTech疫苗更易于存儲(chǔ),，普適性較高。由于mRNA疫苗較不穩(wěn)定,，因此對(duì)疫苗的存儲(chǔ)條件要求十分嚴(yán)苛,。輝瑞的mRNA疫苗需要在超低溫環(huán)境下存儲(chǔ)，在-70攝氏度的冰凍箱中可保存6個(gè)月,，在加有干冰的特制保溫運(yùn)輸箱中可保存15天,，而在普通醫(yī)院冰箱2-8℃的環(huán)境中僅可保存5天。

Moderna疫苗對(duì)于存儲(chǔ)環(huán)境的要求則寬松許多,，在零下20℃的環(huán)境中可保存6個(gè)月,，在2-8℃的普通冰箱中可保存一個(gè)月，甚至在室溫環(huán)境中也可以保存12個(gè)小時(shí),，極大地增強(qiáng)了疫苗的普適性,。實(shí)際上Modema疫苗對(duì)溫度的寬松得益于公司特有的脂質(zhì)納米顆粒技術(shù)，該技術(shù)可將RNA藥物,、疫苗等遞送入細(xì)胞,，從而增強(qiáng)疫苗的穩(wěn)定性。

除了Moderna和BioNtech的2款疫苗,，我國共5款新冠疫苗處于臨床三期,。其中,，國藥集團(tuán)兩款滅活疫苗或于12月中下旬率先上市。在5款處于臨床Ⅲ期的新冠疫苗中,，包括三款滅活疫苗,、一款腺病毒載體疫苗和一款重組蛋白疫苗。目前,，國藥集團(tuán)的兩款滅活疫苗處于領(lǐng)跑地位,，已于11月末提交上市申請(qǐng)。

此外,，在腺病毒載體疫苗中,，牛津大學(xué)阿斯利康腺病毒載體疫苗綜合有效率達(dá)70%。牛津大學(xué)阿斯利康采用的為黑猩猩腺病毒載體,，通過對(duì)黑猩猩腺病毒進(jìn)行基因改造使之編碼人類新冠病毒刺突蛋白,。11月23日，阿斯利康宣布Ⅲ期臨床中期結(jié)果顯示,，新冠肺炎疫苗對(duì)病毒的平均保護(hù)效力為70%,。

可以說，在全球一眾疫苗里,，mRNA疫苗研發(fā)一騎當(dāng)先,，形成了Moderna和BioNtech分庭抗禮的局面，而這些積極進(jìn)展無疑在將近一年的新冠戰(zhàn)爭中,，為人們控制疫情,、恢復(fù)常態(tài)生活注入了一劑強(qiáng)心針。

疫苗普及仍需回應(yīng)安全問題

盡管《自然》在一篇社論中指出,，多款疫苗的有效率超過了90%,，這是一個(gè)意料之外的好結(jié)果。早期的研究表明候選疫苗可以促進(jìn)免疫反應(yīng),，最新的數(shù)據(jù)又表明這些免疫反應(yīng)的確可以起到保護(hù)效果,，但這并不是終點(diǎn)。

一是仍需確認(rèn)疫苗在高危人群中的保護(hù)效果,，尤其是指老齡群體,、肥胖群體、或是糖尿病群體,。隨著年齡的增加,，新冠病死率逐漸升高，而疫苗的接種效果卻與之相反,，年齡越大,，免疫效果越差。

新冠病死率數(shù)據(jù)顯示，心血管疾病患者,、糖尿病患者,、慢性呼吸疾病患者、高血壓患者,、癌癥患者病死率高,，但這些人群同時(shí)又是疫苗接種的禁忌人群或免疫效果欠佳。

二是疫苗研發(fā)仍需警惕可能存在ADE（抗體依賴增強(qiáng)）,。ADE現(xiàn)象在登革熱,、黃熱病等多種病毒中被發(fā)現(xiàn)。SARS疫苗和MERS疫苗的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)表明,，新冠病毒的某些單克隆抗體在體外可能存在ADE效應(yīng),，但體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)ADE現(xiàn)象，不代表一定會(huì)影響臨床結(jié)果,。

決定抗體是否會(huì)引起ADE的因素主要包括：抗體的特異性,、滴度、親和力以及抗體的亞型等,。因此，提高抗體質(zhì)量是減輕ADE關(guān)鍵,。目前,，新冠疫苗研發(fā)，已公布的多項(xiàng)動(dòng)物結(jié)果和臨床試驗(yàn)結(jié)果均未出現(xiàn)明確的ADE證據(jù),，在后續(xù)的疫苗研發(fā)中,，自然也不可掉以輕心。

最后,，新冠病毒是RNA病毒,，在傳播過程中容易發(fā)生變異。目前新冠疫苗抗原設(shè)計(jì)主要以S蛋白為抗原,，需要關(guān)注S蛋白的序列變化,，尤其是RBD區(qū)域是否存在引起與中和抗體結(jié)合位點(diǎn)改變的突變。

近日,，英國官方發(fā)出緊急警告,，稱一種新的具有高度傳染性的新冠病毒變種正在英國傳播。根據(jù)研究結(jié)論,，N501Y的病毒變異正是改變了病毒表面的刺突蛋白（S蛋白）,，并且已被確定為對(duì)人和鼠ACE2的結(jié)合親和力增加，從而增加該蛋白粘附與進(jìn)入人體細(xì)胞的能力,。

新變種是否會(huì)影響疫苗的效果受到廣泛關(guān)注,。對(duì)于此，研究人員已及時(shí)做出了回應(yīng)，表示病毒要進(jìn)化到足以使當(dāng)前的疫苗無效,，通常需要幾年,，而不是幾個(gè)月。盡管如此,，科學(xué)家仍需要密切追蹤進(jìn)化中的病毒,，以發(fā)現(xiàn)可能使其擁有領(lǐng)先于疫苗的突變。

全球化時(shí)代下,，除非人人都安全,，否則無人會(huì)安全。隨著多項(xiàng)疫苗進(jìn)入三期試驗(yàn),，以及輝瑞/BioNTech和Moderna疫苗的緊急使用授權(quán),，對(duì)抗新冠疫情終于露出曙光。但在疫苗普及前,，仍有不可回避的諸多安全問題需要回應(yīng),，終局并不是終點(diǎn)。