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張浩教授 
田文教授 【引用本文】張 浩,，孫 威，田 文. 分化型甲狀腺癌基礎(chǔ)研究熱點(diǎn)及未來(lái)方向[J]. 中國(guó)實(shí)用外科雜志,2021,41(1):76-79. 分化型甲狀腺癌基礎(chǔ)研究熱點(diǎn)及未來(lái)方向 張 浩1,，孫 威1,，田 文2 中國(guó)實(shí)用外科雜志,2021,41(1):76-79
甲狀腺癌是近年來(lái)發(fā)病率增長(zhǎng)最快的實(shí)體惡性腫瘤，其中分化型甲狀腺癌（DTC）占新發(fā)甲狀腺癌的90%以上,，故DTC相關(guān)的基礎(chǔ)研究越來(lái)越受重視,。（1）DTC診斷標(biāo)記物：分子診斷工具對(duì)于結(jié)節(jié)良惡性的診斷已具有較高的準(zhǔn)確率，但高昂的費(fèi)用限制了其臨床應(yīng)用,；甲狀腺濾泡癌和具有乳頭樣細(xì)胞核特征的非侵襲性濾泡型甲狀腺腫瘤的術(shù)前診斷仍缺乏有效的標(biāo)記物和診斷模型,。（2）預(yù)后標(biāo)記物：盡管鼠類肉瘤濾過(guò)性毒菌致癌同源體B1（BRAF）突變和端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（TERT）啟動(dòng)子突變對(duì)DTC的預(yù)后價(jià)值已被闡明，但仍缺乏多基因聯(lián)合的精準(zhǔn)預(yù)后模型,。（3）隨訪監(jiān)測(cè)：除甲狀腺球蛋白和甲狀腺球蛋白抗體外,，miRNAs有望為DTC術(shù)后隨訪監(jiān)測(cè)提供新思路。（4）靶向治療：針對(duì)DTC特異性基因突變和通路的酪氨酸激酶抑制劑和靶向藥的新輔助治療成為關(guān)注的熱點(diǎn),。
基金項(xiàng)目：遼寧省自然科學(xué)基金（No.20180530090） 作者單位：1中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院甲狀腺外科,， 遼寧沈陽(yáng)110001,；2中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院普通外科醫(yī)學(xué)部甲狀腺（疝）外科，北京100853 通信作者：張浩,，E-mail：[email protected],；田文，E-mail：[email protected] 甲狀腺癌是近20年來(lái)發(fā)病率增長(zhǎng)最快的實(shí)體惡性腫瘤,，其中分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）占新發(fā)甲狀腺癌的90%以上,，故DTC相關(guān)的基礎(chǔ)研究越來(lái)越受重視,。近年來(lái)，關(guān)于DTC發(fā)生發(fā)展機(jī)制的研究取得了重大進(jìn)展,。然而,，如何利用基礎(chǔ)研究解決DTC臨床診治中的實(shí)際問(wèn)題仍需進(jìn)一步的探索和提高。本文圍繞DTC診治中面臨的問(wèn)題,，總結(jié)相關(guān)基礎(chǔ)研究的最新進(jìn)展,，為DTC基礎(chǔ)研究方向提供借鑒和參考。1 DTC診斷標(biāo)記物 1.1 甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性診斷標(biāo)記物 早在20世紀(jì)90年代,，Sciacchitano和Cheung等即從甲狀腺結(jié)節(jié)細(xì)針穿刺樣本中獲得足量的細(xì)胞進(jìn)行基因突變和重排檢測(cè)［1-2］,。然而，直至2003年,，鼠類肉瘤濾過(guò)性毒菌致癌同源體B1（BRAF）突變的發(fā)現(xiàn)才真正使分子檢測(cè)應(yīng)用于甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷［3］,。V600E是BRAF突變最常見(jiàn)的突變位點(diǎn)，在甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid cancer,，PTC）中BRAFV600E突變的發(fā)生率為40%~80%,，對(duì)于判斷結(jié)節(jié)的良惡性具有較高的特異度和陰性預(yù)測(cè)值［4-5］。在臨床上,，BRAF基因突變陽(yáng)性基本可確定結(jié)節(jié)為惡性,。但由于20%~60%的PTC是由其他基因突變導(dǎo)致，單獨(dú)檢測(cè)BRAF突變并不能提供較好的敏感度和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值［6］,。2009年,，Bethesda分級(jí)系統(tǒng)引入到甲狀腺結(jié)節(jié)細(xì)針穿刺樣本的診斷，70%~80%的甲狀腺結(jié)節(jié)在術(shù)前可通過(guò)細(xì)胞學(xué)檢查獲得明確的診斷,。但仍有20%~30%的Ⅲ,、Ⅳ級(jí)結(jié)節(jié)無(wú)法確定良惡性，這成為甲狀腺結(jié)節(jié)診斷的研究焦點(diǎn)［7］,。隨著基因芯片,、二代測(cè)序技術(shù)的涌現(xiàn)，單基因的突變或表達(dá)檢測(cè)因準(zhǔn)確性差而逐漸被多基因篩查所取代,。如González等［8］建立了由10個(gè)基因組成的診斷模型,，對(duì)良惡性不確定結(jié)節(jié)的診斷敏感度為93%，特異度為81%,。經(jīng)過(guò)多中心研究驗(yàn)證后,，該模型的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為78%，陰性預(yù)測(cè)值可達(dá)98%,。更值得關(guān)注的是，目前已有3種分子診斷工具ThyGenX/ThyraMIR,、Affirma GSC和Thyroseq v3在美國(guó)成功轉(zhuǎn)化并應(yīng)用于臨床,。最新研究顯示，ThyGenX/ThyraMIR和Thyroseq v3對(duì)常規(guī)檢查無(wú)法確定良惡性的結(jié)節(jié)的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別可達(dá)94%和74%,、97%和66%,，可作為良好的“納入”或“排除”工具［9-10］。Thyroseq v3還納入了識(shí)別甲狀腺髓樣癌和Hürtle細(xì)胞瘤的基因,，可進(jìn)行有效鑒別診斷,。而Affirma GSC對(duì)良惡性不能確定結(jié)節(jié)的陰性預(yù)測(cè)值可達(dá)96%,，可作為良好的“排除”手段［11］。盡管分子診斷技術(shù)將DTC的術(shù)前診斷提高到前所未有的高度,，但仍存在一些問(wèn)題需要進(jìn)一步完善,。首先，目前所有分子診斷工具均是在引入具有乳頭樣細(xì)胞核特征的非侵襲性濾泡型甲狀腺腫瘤（NIFTP）這一概念之前建立的,，這使NIFTP目前不能在術(shù)前被有效診斷,；其次，分子診斷工具并沒(méi)有在兒童病人中進(jìn)行確認(rèn),；第三,，分子診斷的費(fèi)用高達(dá)1675~3500美元，在中國(guó)甚至高于診斷性甲狀腺腺葉切除的費(fèi)用,，明顯限制了其臨床應(yīng)用,。如何在降低費(fèi)用的情況下，進(jìn)一步拓寬其診斷范圍和臨床實(shí)用性將是分子診斷未來(lái)的發(fā)展方向,。 1.2 甲狀腺濾泡癌（FTC）和甲狀腺濾泡腺瘤（FTA）的診斷標(biāo)記物 FTC和FTA在術(shù)前鑒別困難,，一直是DTC分子診斷的難題之一。多篇回顧性研究顯示,，使用端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（TERT）啟動(dòng)子突變,、TERT基因mRNA表達(dá)以及TERT啟動(dòng)子甲基化水平來(lái)鑒別FTC和FTA能獲得較高的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和特異度［12-14］。而隨著二代測(cè)序及蛋白質(zhì)質(zhì)譜檢測(cè)的發(fā)展,，相繼有研究揭示了FTC與FTA中存在差異的基因突變位點(diǎn),、mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)。例如,，Borowczyk等［15］報(bào)道,，對(duì)35例FTC和35例FTA病人進(jìn)行二代測(cè)序，建立了由FLT,、TP53和RET 3個(gè)基因突變組成的診斷模型,，ROC曲線下面積為0.76。Stokowy等［16］通過(guò)對(duì)24例FTC和20例FTA病人進(jìn)行基因測(cè)序,，建立了miR-484和miR-148b-3p組成的預(yù)測(cè)模型,。其對(duì)于FTC的診斷敏感度為89%，特異度為87%,。Lai等［17］通過(guò)對(duì)5例FTC,、5例FTA和10例正常甲狀腺組織進(jìn)行質(zhì)譜檢測(cè)，建立了由蛋白質(zhì)SUCLG2和ETFB組成的診斷模型,，診斷敏感度為75%,，特異度為80%。目前,，對(duì)于FTC和FTA的鑒別診斷,，雖然建立了多個(gè)診斷模型,，但尚無(wú)任何模型應(yīng)用于臨床，仍缺乏大樣本,、多中心,、準(zhǔn)確率高的診斷模型以及對(duì)模型進(jìn)行有效驗(yàn)證。 1.3 NIFTP的診斷標(biāo)記物 2017年,，世界衛(wèi)生組織（WHO）內(nèi)分泌腫瘤分類將非浸潤(rùn)性包裹性濾泡型甲狀腺乳頭狀癌改名為NIFTP,。此后，圍繞NIFTP的診治成為熱點(diǎn),。2018年,，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦對(duì)NIFTP病人行患側(cè)甲狀腺腺葉 峽部切除術(shù)，即可達(dá)到良好的預(yù)后效果［18］,。術(shù)前如能準(zhǔn)確診斷NIFTP,，則可避免過(guò)大的手術(shù)切除范圍，減少手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生,。多篇研究顯示,，基因突變可有助于術(shù)前對(duì)NIFTP和PTC進(jìn)行鑒別診斷，NIFTP特異性攜帶PTEN,、DICER1和EIF1AX突變,，而這些突變?cè)赑TC中非常罕見(jiàn)；另一方面,，NIFTP并不具有在PTC中存在的BRAFV600E,、TP53和TERT突變［19-20］。Borrelli等［21］報(bào)道m(xù)iR-10a-5p和miR-320e可作為從FTA和浸潤(rùn)性濾泡亞型甲狀腺乳頭狀癌中鑒別NIFTP的診斷標(biāo)記物,。而Pool等［22］對(duì)NIFTP進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組的測(cè)序結(jié)果表明,，NIFTP的轉(zhuǎn)錄組表達(dá)并不一致，可分為3個(gè)亞組,，即RAF-like,，RAS-like和THADA-like。這項(xiàng)研究證實(shí)了NIFTP是一種癌前病變的腫瘤,，可因不同的通路異常激活而導(dǎo)致,，這也說(shuō)明了采用轉(zhuǎn)錄組測(cè)序難以發(fā)現(xiàn)NIFTP的診斷標(biāo)記物?？傊?，NIFTP的病例數(shù)較少，其分子病理學(xué)特征和診斷標(biāo)記物有待于更進(jìn)一步的研究,。
2 DTC預(yù)后標(biāo)記物 DTC病人預(yù)后通常較好，如何在保證治療效果的同時(shí)選擇最合適的手術(shù)范圍和術(shù)后管理方式,，平衡病人的治療獲益和并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)成為關(guān)注的重點(diǎn),，而這些需要依賴DTC的預(yù)后標(biāo)記物,。目前，應(yīng)用最廣泛的PTC預(yù)后標(biāo)記物是BRAFV600E突變和TERT啟動(dòng)子突變,。2005年,，Xing等［23］發(fā)現(xiàn)BRAFV600E突變與PTC的復(fù)發(fā)、放射性碘抵抗,、腺外侵襲和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān),；隨后，其團(tuán)隊(duì)在2013年和2015年通過(guò)多中心,、大樣本研究進(jìn)一步確認(rèn)了BRAFV600E突變與PTC的復(fù)發(fā)和死亡關(guān)系［24-25］,。TERT啟動(dòng)子突變最早于2013年被報(bào)道與PTC的侵襲行為、復(fù)發(fā)及死亡相關(guān),，并陸續(xù)被多項(xiàng)研究證實(shí)［26-27］,。如BRAFV600E和TERT啟動(dòng)子同時(shí)發(fā)生突變將進(jìn)一步與PTC的不良預(yù)后相關(guān)［26-27］。雙突變的PTC病人無(wú)論是復(fù)發(fā)還是死亡均較無(wú)突變或單一突變病人預(yù)后更差,。而近期的研究結(jié)果顯示,，BRAFV600E突變還可應(yīng)用于PTC的手術(shù)決策選擇，為包膜完整的1~4 cm PTC手術(shù)切除范圍及甲狀腺微小乳頭狀癌是否進(jìn)行隨訪觀察提供參考［28］,。隨著二代測(cè)序的應(yīng)用和腫瘤基因組圖譜（TCGA）數(shù)據(jù)庫(kù)的發(fā)布,，近年來(lái)相繼有研究利用TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)建了多個(gè)PTC復(fù)發(fā)和死亡的預(yù)后模型。如Xiong等［29］利用TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)建立了由4個(gè)miRNAs 組成的預(yù)測(cè)PTC的死亡模型,，該模型預(yù)測(cè)5年存活率的ROC曲線下面積為0.886,，驗(yàn)證組的ROC曲線下面積為0.882。Pak等［30］報(bào)道利用35個(gè)mRNA構(gòu)建了PTC風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型,，預(yù)測(cè)5年疾病復(fù)發(fā)的曲線下面積為0.906,。而FTC的預(yù)后相關(guān)研究較少，有研究顯示RAS和TERT雙突變是FTC不良預(yù)后的標(biāo)記物［28］,。此外,，有文獻(xiàn)報(bào)道，Survivin蛋白的表達(dá)與FTC的不良預(yù)后相關(guān)［31］,。目前,，盡管BRAF和TERT突變對(duì)PTC的預(yù)后價(jià)值已被闡明，但DTC的預(yù)后標(biāo)記物的研究仍較落后,，仍缺乏多基因聯(lián)合的精準(zhǔn)預(yù)后判斷模型來(lái)指導(dǎo)DTC的手術(shù)范圍和術(shù)后治療,，這也是未來(lái)DTC基礎(chǔ)研究的重要方向。 3 DTC術(shù)后隨訪標(biāo)記物 目前,，在DTC病人的術(shù)后隨訪中應(yīng)用最廣泛的分子標(biāo)記物是血清甲狀腺球蛋白（Tg）,，其可反映是否有良性或惡性甲狀腺組織殘留。當(dāng)切除全部甲狀腺和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)并輔以放射性碘治療后，Tg的敏感度達(dá)到最高,。但須注意,，Tg水平可受促甲狀腺激素和甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）的干擾，導(dǎo)致假陰性結(jié)果,。而近年來(lái),，TgAb對(duì)DTC的預(yù)后判定作用也被逐漸揭示,。研究顯示,，DTC病人在全甲狀腺切除術(shù)后TgAb會(huì)逐漸下降,，而TgAb增加或持續(xù)高水平可導(dǎo)致腫瘤殘留或復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加10倍,，疾病特異性死亡風(fēng)險(xiǎn)增加15倍［32］,。因此,，在DTC術(shù)后隨訪期間,，應(yīng)同時(shí)對(duì)Tg和TgAb進(jìn)行監(jiān)測(cè),。此外,，最新的研究結(jié)果顯示,，血清miRNA的表達(dá)為DTC術(shù)后隨訪監(jiān)測(cè)提供新思路。在全甲狀腺切除后,，PTC病人循環(huán)miR-146b-5p,、miR-221-3p、miR-222-3p和miR-146a-5p較術(shù)前相比顯著下降可作為腫瘤殘留或復(fù)發(fā)標(biāo)記物,。特別是血清miR-221-3p和miR-146b-5p,，其表達(dá)水平與20例隨訪病人的術(shù)后應(yīng)答水平完全一致，在4例結(jié)構(gòu)性復(fù)發(fā)的病人中miR-221-3p和miR-146b-5p的表達(dá)呈先下降后明顯上升趨勢(shì),，甚至還發(fā)現(xiàn)了2例Tg陰性的結(jié)構(gòu)性復(fù)發(fā)病人［33-34］,。 4 DTC的靶向治療 雖然大部分甲狀腺癌病人通過(guò)傳統(tǒng)的規(guī)范化治療方案處理后獲得了良好的效果，但對(duì)于侵襲性強(qiáng)及晚期甲狀腺癌仍缺少有效的治療手段,。分子靶向治療有望成為晚期甲狀腺癌治療的發(fā)展方向之一,。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）最早批準(zhǔn)治療難治性DTC的兩種多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（TKI）為索拉非尼和樂(lè)伐替尼。2017年中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局也批準(zhǔn)了索拉非尼用于治療難治性DTC,。一項(xiàng)對(duì)碘難治性DTC的Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示,，樂(lè)伐替尼組病人的無(wú)病生存期為18.3個(gè)月，明顯長(zhǎng)于安慰劑組的3.6個(gè)月［35］,。然而,，長(zhǎng)期服用多靶點(diǎn)TKI會(huì)有腹瀉、疲勞,、高血壓等明顯的副反應(yīng),，使14%的病人不得不停止治療［36］。而近年隨著對(duì)DTC發(fā)生的分子信號(hào)傳導(dǎo)通路的深入認(rèn)識(shí),，針對(duì)特定的突變或通路的靶向TKI成為熱點(diǎn),。如Iravani等［37］報(bào)道對(duì)3例NRAS和3例BRAFV600E突變的晚期碘難治的病人使用MEK阻滯劑或BRAF阻滯劑4周，結(jié)果顯示所有3例BRAFV600E突變病人和1例NRAS病人放射性碘的攝取恢復(fù)。近期,，RET抑制劑Selpercatinib也被批準(zhǔn)用于伴有RET融合基因的晚期碘難治性DTC［38］,。而另一個(gè)值得關(guān)注的方向是靶向治療藥物的新輔助治療功能。例如,，2018年，Debora等［39］報(bào)道1例病灶無(wú)法切除的20歲PTC病人,，在接受了19個(gè)月的索拉非尼治療后病灶明顯縮小,，并最終完全切除；Tsuboi 等［40］報(bào)道1例73歲PTC病人,，頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)侵犯頸內(nèi)靜脈,、頸段食管及氣管，采用樂(lè)伐替尼治療后原發(fā)腫瘤體積縮小84.3%,，頸部淋巴結(jié)縮小56.0%,，緩解后病人接受手術(shù)治療，避免了周圍器官發(fā)生嚴(yán)重?fù)p傷,?？傊碌腄TC特異性基因突變和通路的TKI靶向藥為DTC病人帶來(lái)了更加精準(zhǔn)的個(gè)性化治療手段,。而新輔助治療則為晚期不可手術(shù)切除的DTC病人帶來(lái)了新希望,。 綜上所述，隨著發(fā)病率的增高和技術(shù)的革新,，對(duì)DTC的發(fā)生發(fā)展,、診斷及治療均有了新的發(fā)現(xiàn)和認(rèn)識(shí)，但在目前的DTC臨床診治中仍存在眾多難題亟需解決,。未來(lái)更為精準(zhǔn)的診斷,、預(yù)后，術(shù)后監(jiān)測(cè)標(biāo)記物及個(gè)體化的靶向治療藥物,，將是DTC基礎(chǔ)研究發(fā)展的目標(biāo)和方向,。 參考文獻(xiàn) （在框內(nèi)滑動(dòng)手指即可瀏覽） ［1］ Sciacchitano S，Paliotta DS,，Nardi F,，et al. 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