有藥品不良反應(yīng)報告1例應(yīng)用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉出現(xiàn)凝血功能異常的嚴(yán)重藥物不良反應(yīng),，現(xiàn)就該藥品不良反應(yīng)簡單分析如下：

患者女,，78歲，以“反復(fù)頭暈、乏力7年余,，加重伴咳嗽1月”為主訴入院,，入院診斷為原發(fā)性骨髓纖維化、慢性腎臟病CKD5期,、肺部感染,、2型糖尿病、3級高血壓,，12.18予注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉1.5g q12h靜滴聯(lián)合莫西沙星抗感染治療,，12.22患者凝血功能回報：凝血酶原時間29.9秒，凝血酶原活動度27%,，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值2.51,，D-二聚體1.86mg/L，部分凝血活酶時間40.5秒,?；颊?/span>12.18入院查凝血功能大致正常，綜合考慮,，其凝血功能異常與使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉相關(guān),，予停用，并予輸人凝血酶原復(fù)合物800IU改善凝血功能,，12.23復(fù)查凝血功能回報：凝血酶原時間38.3秒,，凝血酶原活動度20%，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值3.15,，D-二聚體2.123mg/L,，部分凝血活酶時間41.8秒，提示凝血較前無改善,，予輸注新鮮冰凍血漿400ml,、維生素K1注射液改善凝血功能，12.24復(fù)查凝血功能回報：凝血酶原時間12.9秒,，凝血酶原活動度83%,，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.16，D-二聚體3.337mg/L,，部分凝血活酶時間34.4秒,，提示凝血功能明顯改善。12.26復(fù)查凝血功能回報各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)正常,，停用維生素K1注射液,。

  本例患者使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉第5天出現(xiàn)凝血功能異常，經(jīng)停藥及輸注凝血酶原復(fù)合物處理后凝血功能未好轉(zhuǎn),，后予補(bǔ)充維生素K及輸注血漿處理,，復(fù)查凝血功能明顯改善,，由此提示該反應(yīng)與使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉在時間上具有關(guān)聯(lián)性，同時頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉說明書中有提及凝血障礙,、低凝血酶原血癥的不良反應(yīng),，因此判斷患者凝血功能異常是由頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉引起的嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。

  頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉導(dǎo)致凝血功能障礙的機(jī)制目前尚不明確,。普遍認(rèn)為原因可能為：一是頭孢哌酮結(jié)構(gòu)中含有N -甲基硫代四氮唑,，其與谷氨酸結(jié)構(gòu)相似，與維生素K在肝微粒體中競爭性結(jié)合γ-谷氨酸羧化酶,，使維生素K 依賴性凝血因子生成障礙,，通過對維生素K1環(huán)氧化物還原酶的抑制，體內(nèi)維生素K 循環(huán)被阻斷,，最終使參與凝血因子活化的還原型維生素K缺乏,。二是腸桿科細(xì)菌多數(shù)是腸道合成維生素K的正常菌群，而腸桿科細(xì)菌對第3代頭孢菌素類藥物非常敏感,，頭孢哌酮大部分經(jīng)膽汁排泄,，腸桿科細(xì)菌受到抑制，可直接影響維生素K的合成,，導(dǎo)致維生素K相關(guān)凝血因子生成減少,。維生素K是凝血因子Ⅱ，Ⅶ,，Ⅸ,，Ⅹ等合成時所必需的輔助因子，維生素K缺乏會導(dǎo)致維生素K依賴性凝血因子缺乏,，出現(xiàn)凝血酶原時間（PT）,、活化部分凝血酶原時間（APTT）延長而致出血。

   多數(shù)患者使用常規(guī)劑量頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉3-12 d 后出現(xiàn)凝血功能障礙,，表現(xiàn)為PT,、APTT、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）延長,，約半數(shù)患者無臨床出血征兆,，其他患者的出血主要表現(xiàn)為皮膚出血點(diǎn)、血尿等,，少數(shù)患者甚至危及生命,，表現(xiàn)為消化道及腹腔嚴(yán)重出血等。

    頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉所致凝血功能障礙的影響因素與患者的年齡,、營養(yǎng)狀況,、伴有肝腎功能不全，以及藥物劑量和聯(lián)合用藥等有關(guān),。老年患者,，經(jīng)常合并胃納欠佳，伴隨著營養(yǎng)缺乏,、腸道菌群紊亂等問題,，導(dǎo)致維生素K合成不足，影響凝血功能,，同時老年人機(jī)體免疫力降低,，生理功能、代償能力減退,，對藥物代謝及排泄的功能降低,，致使藥物在體內(nèi)消除的速度變慢，更易引發(fā)不良反應(yīng)發(fā)生,。臨床使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉時需熟悉其對凝血及出血機(jī)制的影響,，仔細(xì)評估老年患者感染狀況，盡快明確感染部位和致病菌,，根據(jù)病原學(xué)結(jié)果慎重選擇抗菌藥物,。同時應(yīng)監(jiān)測老年患者的凝血指標(biāo)，及時發(fā)現(xiàn)出血傾向,，預(yù)防致死性出血事件的發(fā)生,。如出現(xiàn)凝血指標(biāo)異常，應(yīng)及時停藥,，給予維生素K1治療,。對于一些高危老年患者，可考慮使用微生態(tài)制劑預(yù)防腸道菌群失衡和消化道出血,，或預(yù)防性使用維生素K1,，根據(jù)臨床監(jiān)測的凝血功能情況動態(tài)調(diào)整維生素K1用量。除老年患者外,，新生兒亦是高危人群,，相關(guān)資料報道，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉致新生兒凝血功能障礙發(fā)生率為4. 7%,，早產(chǎn)（胎齡34 周以下）,、低體質(zhì)量（＜2 000 g）、有窒息史是新生兒發(fā)生凝血功能障礙的高危因素,，該類患者使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉時應(yīng)引起重視,。肝腎功能不全是導(dǎo)致凝血功能障礙的高危因素，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉中約84%的舒巴坦和25%的頭孢哌酮通過腎臟排泄,，75%的頭孢哌酮主要通過膽汁排泄,。當(dāng)患者同時合并有肝腎功能不全時，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉半衰期延長,，藥物清除減少,，在體內(nèi)蓄積,，通過影響維生素K的代謝來影響凝血功能。

 臨床治療中應(yīng)避免超劑量使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉,。對于某些特殊情況,，如多重耐藥鮑曼不動桿菌、廣泛耐藥鮑曼不動桿菌及全耐藥鮑曼不動桿菌感染國外推薦舒巴坦劑量可增加至6 g / d,，甚至8 g / d,，此時頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉劑量超過12 g / d。大劑量使用應(yīng)嚴(yán)密觀察患者體征,，做好凝血功能監(jiān)測,，必要時可預(yù)防性使用維生素K1。聯(lián)合用藥在臨床中不可避免,，醫(yī)師在使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉前需重點(diǎn)了解患者使用抗凝藥物和抗血小板藥物的用藥史,，同時盡量避免與致血小板減少的其他藥物聯(lián)用。確需聯(lián)用時,，應(yīng)動態(tài)監(jiān)測患者凝血指標(biāo)變化,，出現(xiàn)異常，及時停藥,，補(bǔ)充維生素K1,。

  頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉所致的凝血功能異常或出血可防治,，在用藥前后及治療過程中監(jiān)測患者的凝血指標(biāo),，發(fā)現(xiàn)異常時及時補(bǔ)充維生素K1或停藥，嚴(yán)重時可給予新鮮冰凍血漿補(bǔ)充凝血因子,，及時采取相應(yīng)措施改善凝血功能,，避免嚴(yán)重出血事件的發(fā)生。

  綜上所述,，臨床應(yīng)重視,、警惕頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉導(dǎo)致的凝血功能異常，在使用該藥物時,，應(yīng)結(jié)合患者疾病狀態(tài),、肝腎情況、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉PK/PD情況,，分析總結(jié)可能引發(fā)凝血功能障礙的具體原因和風(fēng)險因素,，在用藥前做到預(yù)防、用藥時做到監(jiān)測,、用藥后做到觀察,，保障患者用藥安全。