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文章來源：中華糖尿病雜志, 2020,12(12) : 945-948. 作者：施云 沈敏 顧愹 楊濤 單位：南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科  摘要 免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor,，ICI）作為腫瘤免疫治療的一種新方式廣受關(guān)注。ICI通過靶向細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原（cytotoxic T lymphocyte-associated protein-4,，CTLA-4）,、程序性死亡受體-1（programmed death-1，PD-1）和程序性死亡配體-1（programmed death ligand-1,，PD-L1）,，重新激活效應(yīng)T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的功能，從而發(fā)揮抗腫瘤的效果［1］,。目前ICI分為三類：PD-1抑制劑,、PD-L1抑制劑和CTLA-4抑制劑。ICI已被批準(zhǔn)用于多種腫瘤,，但其通過調(diào)控免疫應(yīng)答殺傷腫瘤的同時,，過度活化的免疫細(xì)胞也可能導(dǎo)致機體多個系統(tǒng)產(chǎn)生自身免疫等臨床表現(xiàn)，即免疫相關(guān)不良反應(yīng)［2］,。內(nèi)分泌不良反應(yīng)是最為常見的不良反應(yīng)之一,，主要涉及垂體、甲狀腺,、胰腺,、腎上腺等內(nèi)分泌腺體，引起相應(yīng)的內(nèi)分泌腺體功能紊亂［3］,。ICI累及胰腺引起的1型糖尿?。↖CI-induced type 1 diabetes mellitus，ICI-T1DM）雖較少見,，但易發(fā)生危及生命的糖尿病酮癥酸中毒（diabetic ketoacidosis,，DKA），且多數(shù)患者需要終生胰島素治療,，應(yīng)當(dāng)引起臨床工作者的足夠重視,。筆者就ICI-T1DM的流行病學(xué),、發(fā)病機制、免疫遺傳學(xué)特征,、臨床特征以及臨床管理逐一論述,，以期提高臨床醫(yī)生的認(rèn)識。 一,、流行病學(xué) ICI-T1DM是相對少見的免疫相關(guān)不良反應(yīng),，目前缺乏大規(guī)模的隊列研究報道，尚無明確的發(fā)病率或患病率報道,。迄今為止，共有90余例ICI-T1DM病例報道［4］,。臨床試驗報道其發(fā)生率總體偏低,。Stamatouli等［5］報道2 960例受試者中27例發(fā)生ICI-T1DM（0.9%）。Tsang等［6］報道538例接受ICI治療的黑色素瘤患者中10例發(fā)生ICI-T1DM（1.9%）,。ICI-T1DM中位發(fā)病時間和中位用藥周期時間并不盡相同,，但多見于用藥半年內(nèi)。Stamatouli等［5］報道的27例ICI-T1DM患者中位發(fā)病時間為20（1~228）周,，中位用藥周期為6（1~78）周期,。Mayo中心21例病例中位發(fā)病時間為21（3~103）周，中位用藥周期為4（1~17）周期［7］,。出現(xiàn)DKA,、胰島自身抗體陽性、PD-1和CTLA-4抑制劑聯(lián)合治療的患者發(fā)病時間更短［8］,。 ICI-T1DM發(fā)生率低,，多數(shù)見于接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的患者，其中PD-1抑制劑更為多見,，CTLA-4抑制劑相關(guān)T1DM偶有報道［9］,。這其中的機制尚未完全明確。因此,，開始ICI治療的半年內(nèi)是關(guān)鍵時期,，應(yīng)加強血糖監(jiān)測；對于接受ICI治療的患者發(fā)生DKA相關(guān)表現(xiàn)時需要警惕T1DM的可能,；治療前后重視檢測胰島自身抗體,；接受PD-1/PD-L1抑制劑治療或聯(lián)合PD-1和CTLA-4抑制劑治療的患者亦應(yīng)加強血糖監(jiān)測。 二,、發(fā)病機制 PD-1是表達(dá)于活化T細(xì)胞表面的一類免疫檢查點蛋白,。PD-L1可在T細(xì)胞、B細(xì)胞,、樹突狀細(xì)胞,、巨噬細(xì)胞以及血管內(nèi)皮細(xì)胞等表達(dá),，更重要的是可在胰島細(xì)胞中表達(dá)，某些腫瘤也表達(dá)PD-L1,。PD-1和PD-L1結(jié)合可抑制T細(xì)胞的活化和增殖,，使腫瘤細(xì)胞逃避免疫殺傷，而阻斷這一通路可以重新激活T細(xì)胞,，并產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng),。PD-1和PD-L1抑制劑則能阻斷這一通路，不僅靶向腫瘤的T細(xì)胞存活,，而靶向胰島細(xì)胞等的自身反應(yīng)性T細(xì)胞也得以存活,，發(fā)生自身免疫性糖尿病［1， 10］,。 PD-1抑制劑雖均通過阻斷PD-1/PD-L1通路,，重新啟動免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞的殺傷功能發(fā)揮抗腫瘤作用，但由于不同PD-1抑制劑的PD-1結(jié)合表位不同,，與PD-1的親和力不同,，以及人源化水平和免疫原性不同，是否對臨床療效,、免疫損傷產(chǎn)生不同的影響尚不明確,。Clotman等［10］報道的42例ICI-T1DM病例中，34例接受PD-1抑制劑治療（21例納武利尤單抗,，12例帕博利珠單抗,，1例未報道）。Wright等［9］匯總的數(shù)據(jù)亦發(fā)現(xiàn),，接受PD-1抑制劑治療發(fā)生ICI-T1DM的患者中52.7%使用納武利尤單抗,，23.3%使用帕博利珠單抗。上述研究提示ICI-T1DM多見于接受PD-1抑制劑治療者,；雖同為PD-1抑制劑,，納武利尤單抗ICI-T1DM發(fā)生率可能更高。但上述研究為回顧性研究,，可能存在偏倚,，仍需更多的臨床研究進一步觀察。 三,、遺傳學(xué)特征 人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen,，HLA）基因是T1DM最重要的遺傳易感性基因。在高加索人群中,，HLA-DR3-DQ2（DR3）和 HLA-DR4-DQ8（DR4）單倍型是已明確的T1DM高?；颍鳧R3/DR3,、DR3/DR9和 DR9/DR9在我國和日韓地區(qū)T1DM患者中頻率增高［11, 12］,。ICI-T1DM患者中最多見的HLA基因型是HLA-DR4（76%）［5］,。de Filette等［4］匯總分析的91例病例中，51例進行了HLA基因分型,，其中HLA-DR4為23例,、HLA-DR3為8例、HLA-DR9為5例,，提示相當(dāng)一部分人群攜帶HLA易感基因,。由此可見，與T1DM相似,，ICI-T1DM可能也存在遺傳易感性,。但目前僅有少數(shù)人進行HLA分型，未來還需要大規(guī)模的研究進一步評估HLA基因以及其他的遺傳風(fēng)險因素與ICI-T1DM的關(guān)聯(lián)性,。 四,、免疫學(xué)特征 1. 細(xì)胞免疫：胰腺中CD8+ T細(xì)胞浸潤明顯。Hughes等［13］檢測了4例HLA-A*0201使用PD-1抑制劑治療后新發(fā)T1DM患者外周血中抗原特異性CD8+ T細(xì)胞,，發(fā)現(xiàn)其中2例患者的胰島抗原特異性CD8+ T細(xì)胞增加,。Yoneda等［14］觀察發(fā)現(xiàn)一例ICI-T1DM患者的胰腺中胰島β細(xì)胞殘存量非常少,，T淋巴細(xì)胞浸潤明顯,，且多為CD8+ T細(xì)胞。該研究是自身免疫機制參與ICI-T1DM的有力證據(jù),。與以往報道的T1DM相比,，殘存β細(xì)胞似乎更少，因此推測與經(jīng)典T1DM相比,，ICI-T1DM患者β細(xì)胞可能受到更為徹底的損傷,。 2. 體液免疫：半數(shù)出現(xiàn)胰島自身抗體陽性。胰島自身抗體是胰島β細(xì)胞遭受免疫破壞可靠的生物學(xué)標(biāo)志,。但胰島自身抗體和ICI-T1DM的關(guān)系尚不清楚,。Clotman等［10］發(fā)現(xiàn)56%（22/39）ICI-T1DM患者胰島自身抗體陽性，其中谷氨酸脫羧酶抗體（glutamic acid decarboxylase antibody,，GADA）均陽性,，其余依次為蛋白酪氨酸磷酸酶抗體（protein tyrosinephosphate antibody，IA-2A,，4例）,、胰島細(xì)胞抗體（islet cell antibody，ICA,，2例）,、胰島素自身抗體（insulin autoantibody，IAA,，1例）,、鋅轉(zhuǎn)運體8抗體（Zinc transporter 8 autoantibody,，ZnT8A，1例）,。de Filette匯總的91例病例中,，至少一個抗體陽性為53%（47/84），陽性率最高為GADA（51%,，43/85）,，其余依次為IAA（26%，9/35）,，IA-2A（18%,，10/55），ICA（13%,，3/23）,，ZnT8A（4%，1/24）［4］,。綜上,，約半數(shù)ICI-T1DM患者可檢測到胰島自身抗體，且多為GADA陽性,。因此,，GADA可作為一線篩查指標(biāo)，如GADA陰性,，可再篩查其他胰島自身抗體,。 值得注意的是，Stamatouli等［5］發(fā)現(xiàn)1例患者在治療前已存在胰島自身抗體陽性（GADA,、IA-2A,、ZnT8A陽性），有趣的是,，未發(fā)生T1DM的患者中有3例患者存在單個胰島自身抗體陽性（2例GADA,，1例IA-2A），但未檢測到多個抗體陽性,。胰島自身抗體的存在與否是否代表ICI-T1DM的不同形式,，是否加速免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生仍值得探討。 目前抗體檢測對治療和預(yù)測疾病轉(zhuǎn)歸的應(yīng)用價值尚不明確,，抗體陽性和陰性可能代表不同的病理生理過程,。與GADA陰性的患者相比，GADA陽性的患者發(fā)病時間似乎更短,。Clotman等［10］發(fā)現(xiàn)從ICI治療開始到診斷T1DM,，GADA陽性的病例中位時間為5周，GADA陰性病例為9周。de Filette等發(fā)現(xiàn)GADA陽性的病例應(yīng)用ICI中位用藥時間為3.1周期,，GADA陰性病例為5.9周期［4］,。 五、臨床特征 1. 發(fā)病年齡晚：和經(jīng)典T1DM相比,，ICI-T1DM發(fā)病年齡較晚,，考慮可能與腫瘤患者起始ICI的年齡和時間有關(guān)。de Filette等［4］匯總的91例病例平均發(fā)病年齡61歲（22~84歲）,，男性占60%,，性別無明顯差異，與Stamatouli等［5］和Clotman等［10］報道的年齡,、性別基本一致,。 2. 臨床表現(xiàn)多樣：ICI-T1DM臨床表現(xiàn)可為無癥狀或多飲、煩渴,、多尿,、體重減輕等高血糖癥狀，甚至嚴(yán)重的惡心,、嘔吐,、昏迷等DKA癥狀。ICI-T1DM起病前流感樣癥狀不常見,，多數(shù)患者急性起病,，可在短時間內(nèi)出現(xiàn)高血糖或DKA。糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1c,，HbA1c）可正常,、輕度或明顯升高,，可協(xié)助診治,，但并非確診的主要依據(jù)。Stamatouli等［5］報道59%（16/27）的患者表現(xiàn)為DKA,，HbA1c為7.95%（6.0%~10.5%）,。Clotman等［10］報道71.4%（30/42）的患者表現(xiàn)為DKA，HbA1c中位數(shù)為7.5%（6.4%~10.7%）,。 3. 胰島功能衰竭快：絕大多數(shù)患者發(fā)病時幾乎無殘存的胰島功能,。85%~93%的患者起病時C肽水平低或檢測不出［5， 10］,。亦有研究［15］觀察了4例患者血糖波動情況,，發(fā)現(xiàn)葡萄糖變異系數(shù)高達(dá)43%~57%，其中一例患者發(fā)生兩次嚴(yán)重低血糖,，推測與患者起病后1個月內(nèi)C肽分泌幾乎完全缺失,、進入脆性糖尿病期、血糖波動大相關(guān)。由此可見,，與經(jīng)典T1DM相比,，ICI-T1DM胰島功能衰竭似乎更快，ICI致胰腺自身免疫損傷一旦啟動,，胰島功能極速衰竭,，類似暴發(fā)性T1DM。ICI-T1DM中約43%可被診斷為暴發(fā)性T1DM,。但與暴發(fā)性T1DM的胰島自身抗體多為陰性不同的是,，ICI-T1DM半數(shù)胰島自身抗體可為陽性［16］。 4. 易合并其他腺體損傷：研究發(fā)現(xiàn)ICI-T1DM易合并其他內(nèi)分泌腺體損傷,，如甲狀腺,、垂體、腎上腺等,，其中甲狀腺腺體損傷發(fā)生率較高,，可表現(xiàn)為甲狀腺毒癥、原發(fā)性甲狀腺功能減退,、甲狀腺炎,。Gunjur等［17］匯總的13例ICI相關(guān)內(nèi)分泌多腺體損傷病例中，12例存在ICI-T1DM,。筆者整理了文獻(xiàn)報道的26例ICI相關(guān)內(nèi)分泌多腺體損傷病例,，其中24例存在ICI-T1DM，其中甲狀腺疾病和T1DM是最常見的合并疾?。?2.3%,，24/26）［18］。因此已發(fā)生一種自身免疫性損傷者,，應(yīng)加強血糖監(jiān)測,，特別關(guān)注是否發(fā)生胰腺免疫損傷。對于接受ICI治療的患者在發(fā)生T1DM后仍應(yīng)密切監(jiān)測,，以便及時發(fā)現(xiàn)其他內(nèi)分泌腺體的損傷,。 六、臨床管理 1. 早期診斷：高危人群的識別是管理ICI-T1DM的第一步,，因此迫切需要尋找合適的生物標(biāo)記物,。目前尚未發(fā)現(xiàn)合適的生物標(biāo)記物，但一些臨床線索能幫助臨床醫(yī)生早期識別易感個體：（1）接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的患者,，應(yīng)格外關(guān)注ICI-T1DM的發(fā)生,，加強血糖監(jiān)測。（2）和T1DM發(fā)生相似的,，ICI-T1DM可能也存在遺傳易感性,，如有條件，可進行HLA基因分型。（3）部分病例報道在ICI治療前即存在胰島自身免疫,，是否有必要在治療前檢測胰島自身抗體值得進一步探討,。（4）存在一種自身免疫疾病的患者易于發(fā)生其他自身免疫疾病，因此對于已發(fā)生內(nèi)分泌不良反應(yīng)的個體,，應(yīng)加強監(jiān)測,，以期早期識別。 2. 強調(diào)教育隨訪：加強對接受ICI治療的患者健康教育,，提高對疾病的認(rèn)識,，定期監(jiān)測血糖、HbA1c,，一旦發(fā)生ICI-T1DM,，需進行胰島功能的評估、胰島自身抗體檢測,、HLA基因分型［10］,。 3. 首選胰島素治療：最初考慮ICI-T1DM為自身免疫所介導(dǎo)，有研究嘗試使用糖皮質(zhì)激素治療,，但均未獲得成功,，目前多數(shù)指南不推薦使用糖皮質(zhì)激素。胰島β細(xì)胞功能損傷往往是不可逆的,，胰島素替代治療是首選的治療方案［19, 20］,。ICI-T1DM的管理、是否停用ICI治療,，主要依據(jù)患者的臨床表現(xiàn),、血糖升高程度、是否合并DKA等綜合判斷［17, 18］,。明確患者ICI不良反應(yīng)分級,，如不良反應(yīng)1級可以繼用ICI治療，如≥2級考慮暫停ICI直到血糖控制恢復(fù)到1級,。 七,、展望 ICI-T1DM是臨床實踐帶來的新問題,，雖然針對ICI-T1DM管理的指南陸續(xù)推出,，但仍有一些臨床問題尚未解決。如已經(jīng)存在T1DM患者是否可以使用ICI,？臨床療效如何,？不良反應(yīng)是否發(fā)生更早，發(fā)生率是否增加,？由于對潛在不良反應(yīng)和預(yù)期療效的擔(dān)憂,，已存在自身免疫性疾病，通常被排除ICI臨床試驗，因此臨床試驗數(shù)據(jù)有限,。然而隨著ICI的廣泛應(yīng)用,，臨床醫(yī)生在臨床實踐中更易遇到該種情況，如何應(yīng)對該類臨床問題,。但和其他自身免疫性疾病不同的是,，T1DM作為器官特異性自身免疫性疾病，使用胰島素治療疾病可控,，通常并不需要使用免疫抑制劑,。雖然目前來自真實世界研究的經(jīng)驗尚有限，但與患者及家屬充分溝通,、注重個體化的藥物管理決策,、加強監(jiān)測、慎重對待,、權(quán)衡利弊是臨床決策的重要一步,。 綜上，隨著ICI臨床廣泛應(yīng)用,，ICI-T1DM勢必越來越多,，臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)提高對ICI-T1DM的認(rèn)識與警惕，總結(jié)ICI-T1DM病例管理經(jīng)驗,，追蹤該領(lǐng)域新進展,，以期早期識別、更好做出臨床決策,。同時加強與腫瘤科溝通聯(lián)系,，促進多學(xué)科合作，使患者最大程度獲益,。另外,，目前ICI相關(guān)內(nèi)分泌腺體損傷的確切發(fā)病機制仍未明確，與基礎(chǔ)研究專家等深入探討,、加強合作十分有必要,。未來應(yīng)實施前瞻性臨床研究評估ICI-T1DM發(fā)生的相關(guān)危險因素，這將有助于降低DKA的風(fēng)險,，更好地指導(dǎo)臨床實踐,。 參考文獻(xiàn)略 作者投稿及專家審稿請登錄中華糖尿病雜志官方網(wǎng)站：zhtnbzz.yiigle.com |
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