成人隱匿性自身免疫性糖尿?。╨atent autoimmune diabetes in adults，LADA）,。 

這是1型糖尿病的一種特殊類型,，屬于自身免疫性疾病，與1型糖尿病的自身免疫發(fā)病機制相同,，以胰島β細胞呈緩慢性破壞為主,。本病雖然處在1型糖尿病的范疇，但它的起病又具有隱匿,、遲發(fā)的特點,，發(fā)病初期口服降糖藥治療有效，在診斷后平均27（13～45）個月無需使用胰島素,，這點又符合2型糖尿病的特點。因其臨床表現介乎于1型和2型糖尿病之間,，又稱為“1.5型糖尿病”,，即其臨床表現不同于人們所熟知的青少年1型糖尿病，而看起來跟2型糖尿病又沒有什么兩樣,，非常容易被誤診為2型糖尿病,。 

一、概述 

LADA是一類具有遺傳易感基因,，胰島自身抗體陽性,，早期臨床表現類似2型糖尿病（T2DM）,，初診后6月內無需依賴胰島素治療的1型糖尿?。═1DM）。1997年WHO對糖尿病進行分型時,，將LADA歸屬于自身免疫性緩慢進展型T1DM,。LADA患病率在類似T2DM人群中約占10%，兩倍于經典T1DM,。目前認為,，LADA是在遺傳易感的基礎上由環(huán)境因素觸發(fā)引起的胰島β細胞功能進行性受損所致。 

二,、診斷思路  

（一）臨床特點     

1．起病年齡  診斷LADA的最小年齡界限從15歲至45歲不等,，多數學者采用30歲,。年輕者LADA患病比例較高；而且兒童亦可發(fā)生緩慢進展的自身免疫性糖尿病,，被稱為年輕人隱匿性自身免疫性糖尿?。╨atent autoimmune diabetes in the young，LADY）,。      

2．自身免疫標志  胰島自身抗體陽性對識別2型糖尿病中的LADA病人起到決定性作用,，谷氨酸脫羧酶抗體（GADAb）、胰島細胞抗體（ICA）,、蛋白酪氨酸磷酸酶抗體（IA-2A）和胰島素自身抗體（IAA）是目前臨床上用于診斷自身免疫性糖尿病的最常用的免疫學指標,，其中，GADAb具有出現早,，持續(xù)時間長的特點,，是診斷LADA最敏感的指標。此外,，非胰島自身抗體如抗甲狀腺抗體,、抗胃壁細胞抗體等亦可在LADA患者中檢出，但無特異性,。      

3．病程  LADA在臨床上分為兩個階段：1）非胰島素依賴期：臨床表現類似T2DM,，發(fā)病6月內無酮癥，血糖短期內可用飲食和/或口服降糖藥控制,；2）胰島素依賴期：自起病后半年至數年后,，出現胰島β細胞功能進行性損害，口服降糖藥繼發(fā)失效,，最終依賴胰島素治療,。LADA從初診到發(fā)展為胰島素依賴的時間不一，平均為3年~5年,。英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）顯示,，<45歲組LADA僅2年就有50%的患者需要胰島素治療，5年后該比例升至100%,，而T2DM組6年后僅14%的患者轉為胰島素治療,。      

4．體重指數（BMI）  既往多認為，LADA患者較T2DM患者消瘦,，而與青少年DM患者類似,；且國內學者一度將BMI<25kg/m²和<21kg/m²視為LADA的診斷標準之一，但現在認為肥胖并非排除LADA的依據,。2004年歐洲和北美大規(guī)模調查研究亦發(fā)現,，LADA患者的平均BMI在超重甚至肥胖之列（BMI>25kg/m²），與T2DM患者無顯著性差異,。推測可能系生活方式的改變而使肥胖者增多所致,。   

5．胰島β細胞功能  LADA患者胰島β細胞功能隨病程呈緩慢進行性減退,，且具有明顯的異質性，大多呈平緩下降,，少數長期維持一定分泌水平,，部分可在某階段迅速衰竭。國內周智廣等隨訪LADA患者6年的資料顯示,，空腹C肽下降50%以上者于隨訪第1.5年為25%,，第6年達93.8%，而T2DM組無此變化,。LADA患者空腹C肽平均每年下降15.8%（4.0%~91.0%）,，其胰島功能衰減速度為T2DM[5.2%（3.5%~35.5%）]的3倍。LADA患者在隨訪中8/11例發(fā)生胰島β細胞功能衰竭,，平均歷時4.4年（2.0年~6.8年）,。   

6．遺傳易感基因  LADA患者具有較高的易感基因頻率，如HLA-DR3/DR4,，BW54,，DQB1*0201/0302、DRBI*03-DQA1‘0501-DQB1‘0201等,。LADA的HLA表型與經典TlDM并不完全相同,，且具有種族特異性，在正常人群亦有一定分布,。T1DM高?；騂LA-DQB1*0201/0302的頻率在攜帶高滴度GADAb的經典TlDM患者中最高，在GADAb陽性的LADA中次之,，T2DM中最低，提示該基因頻率與GADAb滴度呈正相關,；而保護型基因一DQB1*0602（3）的頻率在3組中的分布恰與易感基因相反,，提示LADA易感性和保護性基因與經典TIDM的差異，以及與緩慢進展的胰島自身免疫破壞有關,。除HLA外,，尚有胰島素基因的數目可變的串聯(lián)重復序列（VNTR）位點、細胞毒性T淋巴細胞相關抗原－4（CTLA-4）基因外顯子1G等位基因和主要組織相容性復合物相關的A基因等基因的多態(tài)性與LADA存在關聯(lián),?？偟膩碚f，由于目前對LADA易感基因的研究多局限于T1DM相關基因,，且與正常人部分重疊,，故不能作為LADA診斷的獨立指標，僅起輔助作用,。   

7．并發(fā)癥  從理論上講,，LADA可發(fā)生與糖尿病相關的各種急,、慢性并發(fā)癥，但目前對其研究有限,。LADA發(fā)生酮癥或酮癥酸中毒的比例高于T2DM而低于經典T1DM,，這可能與LADA的胰島素缺乏程度及自然病程有關。LADA的微血管并發(fā)癥（視網膜,、腎和神經病變）患病率與T2DM相似,，但其視網膜病變患病率似低于相同病程的經典T1DM，這可能與LADA和T2DM的糖代謝障礙相似,，且二者比經典T1DM的發(fā)病年齡晚或胰島β細胞功能較好有關,。LADA的大血管并發(fā)癥患病率亦與T2DM相似，但高于類似病程的經典T1DM,，這可能與后者發(fā)病年輕使年齡成為重要的混雜因素有關,。Isomaa等觀察到LADA的高血壓和血脂紊亂少于T2DM，但國內學者的研究發(fā)現,，較長病程的LADA患者的代謝綜合征和肥胖的患病率與T2DM相近,。LADA作為一種自身免疫性疾病，較易合并與經典T1DM關聯(lián)的其他自身免疫病,，包括自身免疫甲狀腺病,，乳糜瀉及Addison病等。其中,，合并甲狀腺自身抗體陽性［甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）16.7%,，甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）6.7%，任一抗體陽性占18.9%］和亞臨床甲狀腺功能異常（亞臨床甲減或甲亢,，27.4%）最常見,；GADAb高滴度（指數>0.5）的LADA患者50.0%甲狀腺自身抗體陽性，而甲狀腺自身抗體陽性的LADA患者47.1%有亞臨床甲狀腺功能異常,。上述組合提示LADA可作為自身免疫多內分泌腺病綜合征（APS）的一個重要組成成分,，且常以APS-Ⅲ型存在；這可能與其攜帶HLA-DR3-DQ2或HLA-DR4-DQ8等高危易感基因型有關,。 

（二）特殊檢查      

1．組織病理  經典1型糖尿病患者存在自身免疫性胰島炎,，表現為胰島內及其周圍淋巴細胞和單核細胞浸潤。有學者對1例有殘存胰島功能且GADAb陽性的老年女性患者進行胰腺活檢,，發(fā)現該患者有T細胞為主的胰島炎,。這無疑是LADA屬于T1DM的有力證據，對于LADA的分型歸屬有重要意義,。      

2．免疫反應  早在1992年,，Zavala等報道LADA患者的外周血單個核細胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）可抑制大鼠胰島細胞分泌胰島素,，這說明LADA體內存在細胞介導的自身免疫反應,。但其對胰島自身抗原的免疫反應較經典1型糖尿病患者的為弱,，而且，LADA患者的PBMC對多種胰島蛋白的反應較1型糖尿病更具有異質性,。國內周智廣觀察到LADA患者PBMC細胞增殖反應與胰島功能相關,。并認為如能常規(guī)檢測患者的PBMC增殖反應，或許可作為LADA早期診斷的指標,。因為異常的細胞免疫反應可能先于自身抗體的出現,，且可提示正在進行的免疫破壞進程，有利于指導治療,。 

（三）診斷標準      

目前,，LADA尚無統(tǒng)一的診斷標準。 

2005年,，國際糖尿病免疫學會（IDS）建議LADA的診斷標準定為：（1）>30歲起?。唬?）至少一種胰島自身抗體陽性（GADAb ICAs,、IA-2A和IAA）,；（3）診斷糖尿病后至少6月不需要胰島素治療。 

國內潘孝仁等于1997年首先提出的LADA診斷要點：（1）20歲~45歲發(fā)病,，BMI≤25kg/m²,，空腹血糖≥16.5mmol/L；（2）空腹血C肽0.4≤nmol/L,，早晨空腹100g饅頭餐后1h或2hC肽≤0.8 nmol/L,；（3）GADAb陽性；（4）HLA-DQP1第57位點為非天門冬氨酸純合子（易感基因）,。其中（1）是診斷基本點,，加上（2）、（3）,、（4）任何一點就可考慮診斷LADA,。

1998年，周智廣等提出LADA早期診斷依據為：（1）發(fā)病年齡>15歲,，發(fā)病6月內無酮癥發(fā)生；（2）發(fā)病時非肥胖,；（3）伴甲狀腺或胃壁細胞等器官特異性自身抗體,；（4）具有TlDM易感基因；（5）胰島自身抗體（GADAb,、ICA,、IAA等）陽性；（6）排除線粒體基因突變糖尿病及青少年發(fā)病的成人糖尿?。∕ODY）,。具備第（1）點加上（2）,、（3）、（4）點中任何一點則疑診,，具備（1）,、（5）、（6）3點可確診,。 

2001年池蓮祥等提出的診斷標準為：（1）胰島細胞自身抗體（ICA,、IAA、GADAb,、IA-2A）一種或以上陽性,；（2）胰高糖素刺激后血清C肽<0.6nmol/L；（3）體型消瘦,，BMI<21kg/m²,，6個月內非胰島素治療無酮癥傾向；（4）伴甲狀腺或胃壁細胞等自身抗體,；（5）20歲以上,，多在35歲以上發(fā)病,；（6）排除線粒體基因突變糖尿病及MODY,。其中（1）、（2）項最為重要,。具備（1）,、（2）、（4）及（6）4項可診斷為LADA,。如僅具備第（2）~（5）項的1項加其他項則可臨床擬診為LADA,，可按LADA處理。 

三,、治療措施 

LADA是以胰島β細胞遭受緩慢免疫破壞為特點,，因此其治療方式應以預防和延緩β細胞功能衰竭為主，特別是在非胰島素依賴期,，應盡量保留殘存的胰島β細胞,，可供選擇的措施有： 

（一）胰島β細胞休息療法 

主要選擇胰島素，多數學者主張每日或間斷法小劑量胰島素注射,。Kohayashi等對LADA患者進行小劑量胰島素治療發(fā)現,，4/5的患者ICA轉陰伴C肽值不同程度的提高，證實胰島素確實可以防止LADA患者的β細胞進一步損害,。近年來,，更多學者主張對新診斷的2型糖尿病及早進行胰島素強化治療，其理由是，胰島素治療不僅可以快速解除糖毒性,，使β細胞得到休息促進殘存β細胞修復,。因此，在無法明確是LADA還是T2DM時,，均可以行胰島素補充治療,。然而，就LADA患者而言,，還要考慮外源性注入的胰島素是否會加速胰島β細胞的自身免疫損傷過程,，如誘導胰島素自身抗體的產生。 

（二）免疫抑制劑 

歐陽玲莉等曾試用中藥雷公藤多甙干預LADA患者,，發(fā)現雷公藤多甙有調節(jié)細胞免疫和保護胰島功能的趨勢,。 

（三）免疫調節(jié) 

給予LADA患者分別于第1周和第4周皮下注射20pgGADAb疫苗，在第24周時,，LADA患者的β細胞功能發(fā)生明顯改善,，并且這種保護效應可持續(xù)達2年之久，但能否常規(guī)應用于臨床尚需進一步研究,。 

（四）雙胍類藥物 

Beales等用二甲雙胍干預NOD鼠發(fā)現,，其對疾病進程和胰島中淋巴細胞浸潤均無影響，提示雙胍類未影響β細胞破壞機制,，但是,，對于肥胖伴有明顯胰島素抵抗的LADA患者可考慮使用。 

（五）格列酮類藥物 

具有改善胰島素抵抗,、抗炎和免疫調節(jié)作用,，尚可保存內源性胰島素分泌功能。Bealea等用曲格列酮干預NOD鼠可阻止其糖尿病的發(fā)生,，羅格列酮亦有類似效果,。國內周智廣教授在此領域多了深入研究，發(fā)現此類制劑可以有效地預防胰島細胞功能的進行性衰竭,。而且,，相當一部分LADA患者存在胰島素抵抗，故早期聯(lián)合使用胰島素和格列酮類藥物具有重要的臨床價值,。 

（六）避免使用磺脈類藥物 

因其促胰島素分泌作用,，持續(xù)刺激胰島自身抗原的釋放，激活針對β細胞的免疫反應而可能加速β細胞破壞,。Kobayaehi等的小樣本研究發(fā)現,，與胰島素治療組相比較，磺脈類藥物處理組LADA患者的胰島β細胞功能的衰減更快,。因此,，對臨床確診為LADA的患者應避免使用磺脈類藥物。 

LADA患者較長的“治療窗口”時間為免疫干預試驗提供了機會,。在臨床實踐中,，目前已達成共識的是早期診斷并在確診后應盡早使用胰島素治療，旨在保護LADA患者的胰島β細胞功能,，改善其預后,。 

四、預后評價 

LADA患者非胰島素依賴的時間長短取決于糖尿病自然病程,、相對于自然病程的診斷時間以及醫(yī)師采用胰島素治療的態(tài)度等因素的影響,，如治療得當，在一定病程內其預后類似于T2DM,，但患者終因胰島β細胞功能衰竭而需使用胰島素治療,。