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一,、雙支氣管舒張劑作用機(jī)制

氣道張力由交感神經(jīng)系統(tǒng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)共同控制。引起氣道舒縮的機(jī)制相互作用并且彼此增強(qiáng),，可以獨(dú)立或聯(lián)合起作用,。氣道平滑肌松弛是由于膽堿能受體（M受體）上的乙酰膽堿活性的阻斷（毒蕈堿拮抗劑）或G蛋白偶聯(lián)受體的激動(dòng)（β激動(dòng)劑）引起的^［8］。LAMA的支氣管舒張作用是通過與M₃受體結(jié)合并抑制其激活產(chǎn)生的,。靜息氣道張力由副交感神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo),，由迷走神經(jīng)的副交感神經(jīng)纖維控制，傳導(dǎo)效應(yīng)器上的受體為膽堿能受體（M受體）,。M₃受體是M受體亞型之一,，其激活會(huì)引起支氣管收縮。而LAMA正是競爭性抑制內(nèi)源性乙酰膽堿從而抑制M₃受體的激活,；LAMA與M₃受體親和力更強(qiáng),，其受體-藥物復(fù)合物的半衰期更長，作用時(shí)間也更長^［9］,。LABA的支氣管舒張作用是通過激活在呼吸系統(tǒng)分布廣泛的β₂-腎上腺素能受體（β₂-adrenergic receptors,，β₂-AR）產(chǎn)生的。LABA具有松弛氣道平滑肌,、增加黏液細(xì)胞分泌,、抑制炎癥介質(zhì)釋放、減少乙酰膽堿釋放等功能,，可有效引起各級(jí)氣道的舒張作用^［10］,。LABA藥物對(duì)β₂-AR的選擇性高；另外由于其側(cè)鏈較長,，LABA藥物脂溶性較強(qiáng),，因此這類藥物的支氣管平滑肌舒張作用可維持12 h以上^［10］。

交感神經(jīng)系統(tǒng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)的支氣管舒縮作用是相互獨(dú)立的^［11］,。刺激交感神經(jīng)可誘發(fā)氣道平滑肌的松弛,，β₂-AR在氣道平滑肌中高表達(dá)。LAMA對(duì)副交感神經(jīng)支配下的M₃受體起抑制作用,，抑制氣道平滑肌的收縮作用,，主要松弛大氣道平滑肌,；LABA激活β₂-AR,，誘導(dǎo)收縮肌肉放松，可有效舒張各級(jí)氣道。除了直接控制氣道平滑肌的收縮和舒張外,，炎性細(xì)胞上還發(fā)現(xiàn)了毒蕈堿和腎上腺素能受體,，靶向這些受體的藥物也可以減輕慢性阻塞性肺病的炎癥。此外,，M受體和腎上腺素能受體之間存在復(fù)雜的細(xì)胞內(nèi)相互作用,，目前還不完全清楚，但它使毒蕈堿和β₂腎上腺素受體通路功能性地聯(lián)系在一起,。因此,，支氣管舒張的優(yōu)化需要同時(shí)干擾毒蕈堿受體通路（阻滯）和腎上腺素能受體通路（刺激），以干擾副交感神經(jīng)系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)^［12］,。

二,、雙支氣管舒張劑目前的主要臨床循證證據(jù)

近年來，已有多項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)對(duì)雙支氣管舒張劑與其他治療方案進(jìn)行療效和安全性評(píng)估,，筆者將主要研究進(jìn)行介紹及匯總。

FLAME研究^［13］是一項(xiàng)為期52周,、多中心,、隨機(jī)、雙盲,、主動(dòng)對(duì)照的研究,，結(jié)果顯示，使用格隆溴銨/茚達(dá)特羅（固定劑量的雙支氣管舒張劑）的慢阻肺患者較使用沙美特羅/氟替卡松（LABA/ICS）可顯著降低患者的年慢阻肺急性加重率,，較沙美特羅/氟替卡松低11%（RR=0.89,；95%CI：0.83~0.96；P=0.003）,，距急性加重首次發(fā)作的時(shí)間也更長（RR=0.84,；95%CI：0.78~0.91，風(fēng)險(xiǎn)降低16%,；P<0.001）,。格隆溴銨/茚達(dá)特羅組中度或重度急性加重率較低（RR=0.83；95%CI：0.75~0.91,；P<0.001）,，距發(fā)生急性加重的時(shí)間也更長（RR=0.78；95%CI：0.70~0.86,；P<0.001）,。另外，格隆溴銨/茚達(dá)特羅組的肺炎發(fā)生率為3.2%,，而沙美特羅/氟替卡松組為4.8%（P = 0.02）,。同樣，在LANTERN研究^［14］中的中國患者亞組分析的結(jié)果顯示，使用格隆溴銨/茚達(dá)特羅（固定劑量的雙支氣管舒張劑）的慢阻肺患者與使用沙美特羅/氟替卡松（固定劑劑量的LABA/ICS）相比,，格隆溴銨/茚達(dá)特羅對(duì)患者的FEV₁谷值的改善更多且可顯著降低中度或重度急性加重31%（P=0.048）,。

OTEMTO1和OTEMTO2研究^［15］是兩項(xiàng)為期12周、重復(fù),、雙盲,、平行組、安慰劑對(duì)照試驗(yàn),，比較了噻托溴銨單藥治療和安慰劑與雙支氣管舒張劑（固定劑量噻托溴銨/奧達(dá)特羅）對(duì)慢阻肺患者的療效,。研究結(jié)果提示，與單藥治療和安慰劑相比,，噻托溴銨/奧達(dá)特羅組顯著改善患者的FEV₁ AUC_0-3和FEV₁谷值,；OTEMTO1研究表明噻托溴銨/奧達(dá)特羅較安慰劑和噻托溴銨單藥顯著改善了患者的SGRQ總評(píng)分（對(duì)比安慰劑，95%CI：-6.90~-2.88,，P<0.000 1,；對(duì)比噻托溴銨，95%CI：-6.50~-2.63,，P<0.05）,。而在OTEMTO2中，噻托溴銨/奧達(dá)特羅較安慰劑可顯著改善患者的SGRQ總評(píng)分,，而較噻托溴銨單藥相比則不顯著,。PINNACLE-1和PINNACLE-2^［16］是兩項(xiàng)為期24周的隨機(jī)、雙盲,、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn),，對(duì)比安慰劑、格隆溴銨,、福莫特羅單藥治療與雙支氣管舒張劑（固定劑量格隆溴銨/福莫特羅）對(duì)慢阻肺患者的療效和安全性,。PINNACLE-1研究的第24周結(jié)果顯示格隆溴銨/福莫特羅與兩種單支氣管舒張劑和安慰劑相比，顯著改善了患者晨間的FEV₁谷值,，差值分別為150,、59和64 ml（均P<0.001）；這一數(shù)據(jù)在PINNACLE-2中分別為103,、54和56 ml（所有P<0.001）,，沒有顯著的安全性差異（治療組之間不良事件的發(fā)生率相似）。除了肺功能,、生活質(zhì)量的臨床獲益之外,，CLAIM研究從臨床研究證實(shí)雙支氣管舒張的心功能獲益，該研究是一項(xiàng)隨機(jī),、雙盲,、交叉,、安慰劑對(duì)照的單中心研究，旨在評(píng)估格隆溴銨/茚達(dá)特羅對(duì)于肺過度充氣和慢阻肺患者心功能及肺功能的影響,。研究證實(shí)格隆溴銨/茚達(dá)特羅可以顯著改善肺功能,、減少過度充氣，同時(shí)改善患者左,、右心室舒張末期容積和心臟指數(shù),，改善微血管血流量^{［17, 18］}。

TRIBUTE研究^［19］對(duì)比了三聯(lián)治療（倍氯米松雙丙酸酯,，福莫特羅富馬酸酯和格隆溴銨）與雙支氣管舒張劑（格隆溴銨/茚達(dá)特羅）的療效和安全性,。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于有癥狀并伴有嚴(yán)重或非常嚴(yán)重的氣流受限,、盡管接受了維持治療但仍有急性加重史的慢阻肺患者,，三聯(lián)治療相比雙支氣管舒張劑顯著降低了中重度急性加重的發(fā)生率，且不會(huì)增加肺炎的風(fēng)險(xiǎn),。但在SUNSET研究中,，Chapman等^［20］發(fā)現(xiàn)在從三聯(lián)療法降級(jí)到雙支氣管舒張劑（格隆溴銨/茚達(dá)特羅）治療在非頻繁加重的慢阻肺患者中，急性加重的發(fā)生率無差異,。

針對(duì)于雙支氣管舒張藥物用于治療慢阻肺的臨床試驗(yàn)的薈萃分析也得出了與此前隨機(jī)臨床試驗(yàn)相一致的結(jié)論,。例如Bateman等^［21］進(jìn)行的一項(xiàng)比較LAMA/LABA與LAMA或LABA/ICS在中度至重度慢阻肺患者中的療效和安全性的薈萃分析。共有18項(xiàng)研究（23項(xiàng)臨床試驗(yàn)）被納入分析,，LAMA/LABA用藥組合包括格隆溴銨/茚達(dá)特羅、烏美溴銨/維蘭特羅,、阿地溴銨/福莫特羅以及噻托溴銨/奧達(dá)特羅,。與LAMA和LABA/ICS（0.07和0.08 L，P<0.000 1）相比,，從基線到第12周,，LAMA/LABA的FEV₁谷值、FVC顯著改善,，患者更有可能在FEV₁方面取得臨床上顯著改善,，分別>100 ml（RR=1.33，95%CI為1.20~1.46;RR=1.44,，95%CI為1.33~1.56）,。與LAMA相比，LAMA/LABA在第12周時(shí)改善了TDI和SGRQ（均為P<0.000 1）,，而與LABA/ICS相比則沒有差異,，但相對(duì)于LABA/ICS而言，減少了急救藥物的使用（分別為P<0.000 1和P=0.001）,。與LABA/ICS相比,，LAMA/LABA顯著降低了中度/重度急性加重率（RR=0.82，95%CI為0.75~0.91）。LAMA/LABA與LAMA治療相比不良事件發(fā)生率無差異,，但與LABA/ICS相比較低（RR=0.94,，95%CI為0.89~0.99），包括較低的肺炎風(fēng)險(xiǎn)（RR=0.59,，95%CI為0.43~0.81）,。

三、雙支氣管舒張的應(yīng)用現(xiàn)狀

GOLD 2020指出,，對(duì)于穩(wěn)定期慢阻肺患者,，LAMA/LABA聯(lián)合治療較單藥更有效減輕患者癥狀、改善患者的FEV₁（A類證據(jù)）,，并降低患者急性加重風(fēng)險(xiǎn)（B類證據(jù)）^［3］,。雙支氣管舒張劑治療適用于長期維持治療的慢阻肺患者，可用于B組及以上患者的升級(jí)治療,；D組患者和有嚴(yán)重呼吸困難的 B 組患者也可以考慮使用雙支氣管舒張劑作為起始治療,。目前我國上市的雙支氣管舒張劑有4種，分別是格隆溴銨/茚達(dá)特羅,、烏美溴銨/維蘭特羅,、噻托溴銨/奧達(dá)特羅和格隆溴銨/福莫特羅。

格隆溴銨/茚達(dá)特羅已于2017年12月正式進(jìn)入中國,，2019年底被納入新版醫(yī)保目錄 （Novartis,，2019）,。通過比斯海樂吸入裝置遞送的固定劑量LAMA/LABA藥物（1次/d）,。比斯海樂是唯一可以支持3種吸入藥物模式的設(shè)備,，即LAMA,、LABA和LAMA+LABA組合,，即使從單支氣管舒張劑治療改為雙支氣管舒張劑治療時(shí),，患者也可以使用相同的吸入裝置,。目前已在全球90多個(gè)國家上市,，其療效和安全性都已得到全方位的證實(shí),。烏美溴銨/維蘭特羅是通過易納器吸入裝置遞送固定劑量LAMA/LABA藥物（1次/d）,，于2018年8月進(jìn)入中國市場，目前屬于醫(yī)保藥物,。噻托溴銨/奧達(dá)特羅于2018年7月進(jìn)入中國市場,，目前尚不屬于醫(yī)保藥物。噻托溴銨/奧達(dá)特羅于是通過Respimat吸入裝置遞送固定劑量LAMA/LABA藥物（1次/d）,， Respimat是一種新型的環(huán)保無助推劑的吸入裝置,，可緩慢釋放直徑在2.0~5.8 μm的霧化顆粒的“軟霧”，能更好地把藥物遞送到更外周的肺組織^［22］,。格隆溴銨/福莫特羅是通過Aerosphere遞送的每日吸入1次的固定劑量LAMA/LABA藥物,，Aerosphere的共懸浮藥物遞送技術(shù)使用低密度多孔磷脂顆粒藥物載體將不同密度的藥物吸附在一起,，從而使藥物釋放比例恒定，這解決了使用傳統(tǒng)裝置時(shí)的藥物沉積率不同,、遞送不一致的問題,，該產(chǎn)品已于2020年5月進(jìn)入中國市場，目前尚不屬于醫(yī)保藥物^［23］,。

另外,，目前關(guān)于雙支氣管舒張劑的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究結(jié)果顯示，應(yīng)用雙支氣管舒張劑通常是一種更加經(jīng)濟(jì)合適的選擇,。對(duì)來自ILLUMINATE和TORCH研究數(shù)據(jù)進(jìn)行格隆溴銨/茚達(dá)特羅與沙美特羅/氟替卡松的成本效益分析,，結(jié)果顯示，與沙美特羅/氟替卡松相比,，格隆溴銨/茚達(dá)特羅的成本效益更高^［24］,。一項(xiàng)對(duì)荷蘭的中重度慢阻肺患者的研究顯示，對(duì)比應(yīng)用單支氣管舒張劑治療,，應(yīng)用噻托溴銨/奧達(dá)特羅的成本效益更高^［25］,。

雙支氣管舒張劑吸入治療對(duì)于穩(wěn)定期慢阻肺患者的肺功能改善與急性加重的預(yù)防具相對(duì)有一定優(yōu)勢。尤其對(duì)于癥狀嚴(yán)重的患者,，建議使用雙支氣管舒張作為起始治療?，F(xiàn)如今，格隆溴銨/茚達(dá)特羅,、烏美溴銨/維蘭特羅已被納入醫(yī)保藥物目錄,，具有價(jià)格優(yōu)勢，是一種成本效益更高的治療選擇,。綜上所述,，固定劑量的吸入雙支氣管舒張劑在治療穩(wěn)定期慢阻肺方面的臨床應(yīng)用前景廣闊。