根據(jù)WHO的數(shù)據(jù),，目前全世界約有5億人患有聽力損失。遺傳變異約導致了一半的先天性和早發(fā)性耳聾病例,，超過120個基因與人類的非綜合征性聽力損失有關,。盡管人們對聽覺系統(tǒng)生理學的認識已經(jīng)取得了巨大的進展，但目前的治療方案仍主要局限于擴聲和人工耳蝸,，還沒有針對人類聽力損失的生物治療方法,。目前，針對各種類型聽力損失的基因,、細胞和藥物療法正在大力開發(fā)中,。

近期，來自特拉維夫大學的研究人員報告了一種將基因遞送到內(nèi)耳細胞中“取代”遺傳缺陷,，從而治療遺傳性耳聾的創(chuàng)新基因療法,。研究顯示，新療法有效恢復耳聾模型小鼠退化的聽力,，科學家們相信,，這種療法可能會成為治療兒童出生時因基因突變導致耳聾的一個突破。相關研究成果于12月22日發(fā)表在EMBO Molecular Medicine雜志上,。

來源：EMBO Molecular Medicine

領導該研究的Karen Avraham 教授說：“我們重點研究了SYNE4（Spectrin Repeat Containing Nuclear Envelope Family Member 4）基因突變引起的遺傳性耳聾,，這是我們實驗室?guī)啄昵霸趦蓚€以色列家庭中發(fā)現(xiàn)的一種罕見耳聾，之后在土耳其和英國也發(fā)現(xiàn)了這種耳聾,。從父母雙方遺傳缺陷基因的孩子出生時聽力正常,，但在兒童時期逐漸喪失聽力。這種突變導致內(nèi)耳耳蝸內(nèi)毛細胞的細胞核錯誤定位,。毛細胞是聲波感受器,，對聽力至關重要，這種缺陷會導致毛細胞退化并最終死亡,?！?/span>

由于人類和小鼠的聽覺系統(tǒng)在結構,、功能甚至基因表達上都非常相似，因此小鼠是基礎和轉化聽覺研究的優(yōu)秀模型,。編碼nesprin-4蛋白（一種核骨架和細胞骨架復合物連接子成員）的SYNE4突變可導致DFNB76人類耳聾。Syne4缺陷小鼠也表現(xiàn)出類似的表型,。在Syne4基因敲除小鼠（Syne4?/?）中,，外毛細胞（outer hair cells, OHC）的細胞核失去其基礎位置并退化。

內(nèi)耳解剖示意圖（A）和實驗時間線（B）,。（來源：EMBO Molecular Medicine）

在這項研究中,，Syne4?/?小鼠被用作DFNB76隱性耳聾的模型。研究人員使用了一種新開發(fā)的合成腺相關病毒 AAV9-PHP.B 將Syne4編碼序列遞送到新生Syne4-/-小鼠的內(nèi)耳,，并釋放其基因載荷,，以修復毛細胞中的基因缺陷，使它們能夠正常發(fā)育并發(fā)揮功能,。 

實驗結果顯示,， OHC形態(tài)學和存活率幾乎完全恢復。此外,，研究人員還觀察到聽性腦干反應 (auditory brainstem responses , ABR) 改善,，畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射 (distortion product otoacoustic emission, DPOAE) 恢復（下圖）。

來源：EMBO Molecular Medicine

實驗還證明內(nèi)耳的功能恢復,，足以驅動依賴于中樞神經(jīng)系統(tǒng)對聽覺線索處理的復雜行為反應（下圖）,。

安全性方面，研究顯示,，病毒轉導和Syne4過度表達被證明與長期耳毒性或前庭毒性無關,。

雖然這些結果臨床轉化的可行性尚不清楚，治療的持久性和應用于人類的干預時間窗仍存在不確定性,，但這項研究的結果表明,，DFNB76人類耳聾的基因治療是一個有希望的發(fā)展方向。目前,，科學家們正在開發(fā)類似的療法來治療其他突變導致的耳聾,。

約翰霍普金斯醫(yī)學院的Wade Chien教授評論說：“這是一項重要的研究，它表明內(nèi)耳基因治療可以被有效地應用于DFNB76耳聾小鼠模型,，以挽救聽力,。聽力恢復的程度令人印象深刻。這項研究表明基因療法治療耳聾具有巨大潛力,?！?/span>

不過，值得一提的是,，如前文所述,，目前有超過120個基因與人類非綜合征性聽力損失有關,。雖然某些變異在某些人群中普遍存在，如德系猶太人中的GJB2 167delT和摩洛哥猶太人中的TMC1 p.Ser647Phe,，但許多耳聾基因只影響少數(shù)家族,，這引起了人們對開發(fā)針對這些耳聾類型個性化治療的合理性和可行性的擔憂。然而,，總的來說,，罕見變異還是占耳聾患者的很大比例，為了更廣泛地滿足聽力損失患者的需求,，針對不太普遍的變體提供治療方案也是需要的,。雖然在罕見疾病的治療上存在著一個轉化缺口，但研究人員認為,，鑒于該研究中觀察到的聽力恢復程度,，SYNE4人類耳聾的基因療法不僅是可行的，而且是勢在必行,。

參考資料：

1# Scientists develop new gene therapy for deafness （來源：Medical press）

2# Shahar Taiber et al, Neonatal AAV gene therapy rescues hearing in a mouse model of SYNE4 deafness, EMBO Molecular Medicine (2020). DOI: 10.15252/emmm.202013259

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