終于來了,！

本次人體試驗(yàn)的藥物是針對禽流感病毒H10N8的感染性疾病疫苗mRNA-1440，研究結(jié)果表明mRNA-1440在人體內(nèi)誘導(dǎo)了高水平的免疫原性,，并且是安全的,，耐受性良好的。

此外,，這也是它們首次展示了mRNA疫苗能在人體中引起強(qiáng)大的預(yù)防性免疫力的能力,。該出版物還包括臨床前數(shù)據(jù)，顯示mRNA-1440和Moderna針對禽類H7N9流感的mRNA疫苗mRNA-1851,，在小鼠,，雪貂和非人靈長類動物中都產(chǎn)生了強(qiáng)大的保護(hù)性免疫力，表明Moderna的mRNA技術(shù)平臺可以跨越物種從小動物到大型動物到人類,。

Moderna

早在今年2月份,，Moderna還在《Nature》和《Cell》上發(fā)表了兩篇研究論文，顯示Moderna生產(chǎn)的編碼zika病毒蛋白質(zhì)的人工合成的信使RNA疫苗成功的保護(hù)95%小鼠免受zika病毒感染（2,，3）。

這些研究對于飽受質(zhì)疑的獨(dú)角獸Moderna而言,，具有里程碑意義,。在這個充滿殺機(jī)的領(lǐng)域里，Moderna終于邁出了堅實(shí)的一步,。

成立于2011年的Moderna一直是生物技術(shù)領(lǐng)域的傳奇公司,。早在2013年，僅有25名員工的Moderna就與英國制藥巨頭阿斯利康簽署了2.4億美元的合作伙伴關(guān)系（4）,。這是有史以來制藥公司在沒有進(jìn)行人體實(shí)驗(yàn)藥物上花費(fèi)最多的一次,。然而，Moderna的成立注定不平凡,。2015年1月份Moderna繼續(xù)獲得4.5億美元的融資,，打破了私人生物技術(shù)公司的融資記錄（5），2016年Moderna又打破了自己之前的記錄,，獲得高達(dá)6億美元的融資（6）,，此時Moderna的市值已經(jīng)達(dá)到了近50億美元。

阿斯利康

一個僅成立5年的公司,，為了保密,，沒有公布任何重大進(jìn)展數(shù)據(jù)，卻獲得了大量的融資,，成為生物技術(shù)領(lǐng)域的獨(dú)角獸,。Moderna能取得如此巨大的成功，除了Moderna首席執(zhí)行官Stéphane Bancel出色的個人能力之外,，更重要的是Moderna所掌握的mRNA技術(shù)具有相當(dāng)可觀的前景,。

mRNA是人體內(nèi)一種負(fù)責(zé)遺傳信息傳遞的物質(zhì)，與人體蛋白質(zhì)的合成息息相關(guān)，對遺傳信息的表達(dá)有著不可替代的作用,。由于mRNA理論上可以合成任何蛋白質(zhì),，也就是說我們可以利用人工合成的mRNA讓人體產(chǎn)生各種我們想要的蛋白質(zhì)，因此mRNA藥物具有廣闊的治療前景,。正如Moderna的總裁Stephen Hoge博士所說:“如果你可以掌握mRNA的規(guī)則,，那么你就可以控制整個的生命的王國，調(diào)整mRNA翻譯對抗疾病實(shí)際上并不是高危生物學(xué),，我們只是在幫助自己的基因作出理性的選擇（7）,。”

基于mRNA的獨(dú)特功能,，一直以來,，生物科學(xué)研究人員都希望通過人工合成的mRNA來為人類治療某些疾病。人們通過體外轉(zhuǎn)錄合成的mRNA可以被改造,，使之與天然mRNA結(jié)構(gòu)相似,，進(jìn)而被翻譯產(chǎn)生蛋白質(zhì)。但是人工合成的mRNA有幾個缺陷,，一是不夠穩(wěn)定,，二是能引起機(jī)體免疫反應(yīng)，當(dāng)做外源異物被清除掉,，三是翻譯的效率較低,。隨著近些年這些問題被一一解決，mRNA作為一個傳遞遺傳信息的頗具潛力的新藥逐漸成為制藥領(lǐng)域關(guān)注的焦點(diǎn),。

遺傳信息的傳遞

核酸作為藥物的構(gòu)想最早出現(xiàn)在20多年前,，當(dāng)時Wolff等人證明將體外轉(zhuǎn)錄的mRNA或人工合成的質(zhì)粒DNA注射進(jìn)入小鼠的骨骼肌內(nèi)可以在肌肉細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生相應(yīng)編碼的蛋白質(zhì)（8）。但在當(dāng)時由于mRNA不夠穩(wěn)定,，因此人們把注意力主要集中在質(zhì)粒DNA以及病毒DNA上,。但是后來由于DNA作為藥物需要進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)起作用，而且需要病毒載體的幫助因此容易引起插入突變,。而體外轉(zhuǎn)錄的mRNA只需進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)內(nèi)就可以進(jìn)行翻譯,，產(chǎn)生作用并且一段時間后就會被降解,較DNA更為安全（9）。

因此mRNA自從1961年被發(fā)現(xiàn)開始,，就一直成為多種疾病的研究基礎(chǔ)和應(yīng)用主題,。到了上個世紀(jì)90年代，開始用體外合成的mRNA進(jìn)行了對多種疾病臨床前治療研究,，包括蛋白質(zhì)替換治療或者通過疫苗的形式來治療癌癥以及多種感染疾?。?）。

在2005年的時候,，生物化學(xué)家Katalin Karikó發(fā)現(xiàn)通過改變組成mRNA的四種堿基中的一種尿嘧啶的結(jié)構(gòu)時,，可以使mRNA躲避機(jī)體的免疫反應(yīng),，并在老鼠體內(nèi)穩(wěn)定產(chǎn)生蛋白質(zhì)(10)。于是她成立了一家公司,，希望把這一發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為藥物,，并且獲得了政府的100萬美元的支持來進(jìn)行動物實(shí)驗(yàn)，但是當(dāng)資金用完的時候,，還沒能達(dá)到臨床研究的程度,，并且找不到投資，而且研究人員和賓夕法尼亞大學(xué)對其知識產(chǎn)權(quán)許可也產(chǎn)生分歧,，因此最終只能賣掉了相關(guān)的知識產(chǎn)權(quán)許可證（7）,。

但是當(dāng)干細(xì)胞生物學(xué)家Derrick Rossi和他的團(tuán)隊成功的用含假的尿嘧啶的mRNA來誘導(dǎo)成熟細(xì)胞轉(zhuǎn)化為干細(xì)胞時，他找到了投資者,。MIT的企業(yè)家Robert Langer以及風(fēng)投公司Flagship Pioneering的CEO Noubar Afeyan從中看到了一整套的新的藥物體系,。之后就成立了Moderna 公司。

風(fēng)險投資人Noubar Afeyan

然而由于Katalin Karikó最后加入了BioNTech,，因此Karikó和Weissman的專利對Moderna構(gòu)成了挑戰(zhàn),。為了避免陷入專利糾紛，Moderna在成立之初就利用大量資金讓生物化學(xué)家Jason Schrum團(tuán)隊來進(jìn)行可專利化的核苷修飾,，起初公司為了保密沒有公開進(jìn)行實(shí)驗(yàn),，Moderna的團(tuán)隊篩選了各種修飾的核苷組裝的mRNA，使其比假尿嘧啶更穩(wěn)定,，更小的引起免疫反應(yīng)。事實(shí)上不僅Moderna對自己的mRNA修飾專利保密,，各大生物制劑公司如Silence Therapeutics都在進(jìn)行核苷酸的修飾的專利化,，因?yàn)楹塑账岬男揎椬宮RNA穩(wěn)定，這是mRNA起作用的前提,，CureVac則通過尋找最佳mRNA序列來是其穩(wěn)定（7）,。

事實(shí)證明，維持mRNA穩(wěn)定性很重要,。Moderna因此在一個不合時宜的情況下捕捉到了一些的投資者,，這些投資者在投資RNA干擾療法時遇到一個問題，就是沒有辦法使RNA保持穩(wěn)定,，從而導(dǎo)致這些實(shí)驗(yàn)都失敗了,。因此當(dāng)Moderna首席執(zhí)行官StéphaneBancel找到他們并展現(xiàn)了Moderna的修飾后穩(wěn)定的mRNA時，Moderna便獲得了大量的投資,。

目前各大mRNA公司紛紛開展了臨床前以及臨床實(shí)驗(yàn),。CureVac是一家德國公司，于2000年從蒂賓根大學(xué)分離出來,，通過選擇最佳序列分子而不是通過修飾其核苷,，目前已在前列腺癌患者中開展了二期臨床,。BioNTech在黑色素瘤患者中開展了一期臨床評估了基于mRNA納米顆粒免疫治療平臺開發(fā)的第一個全身mRNA疫苗的安全性和耐受性以及誘導(dǎo)抗原特異性免疫應(yīng)答的效力。,。

開展臨床實(shí)驗(yàn)規(guī)模最大的目前要數(shù)Moderna,。Moderna在募集充足的資金之后便與外部合作伙伴開始了50多個藥物研發(fā)項目，并成立了三家附屬公司：Onkaido,，Valera和Elpidera,。開始大規(guī)模的在腫瘤，傳染病,，罕見病,，心血管疾病領(lǐng)域展開臨床研究。

總而言之,，作為一個新型的制藥領(lǐng)域,，mRNA具有相當(dāng)可觀的前景，并且競爭也相當(dāng)激烈,，目前除了Moderna之外,，CureVac，BioNTech,，Arcturus等目前吸引了眾多投資的專mRNA生物技術(shù)公司都在積極開展臨床研究,。雖然各大mRNA公司目前并沒有公布太多的臨床數(shù)據(jù)，但是一旦mRNA在人體實(shí)驗(yàn)中取得突破,，那么mRNA必將會轟動整個制藥領(lǐng)域,，為多種罕見病，感染性疾病以及癌癥患者帶來新的治療希望,。

參考資料：

 1.Bahl K, Senn J J, Yuzhakov O, et al. Preclinical and Clinical Demonstration of Immunogenicity by mRNA Vaccines against H10N8 and H7N9 Influenza Viruses[J]. Molecular Therapy, 2017.

2.Richner J M, Himansu S, Dowd K A, et al. Modified mRNA vaccines protect against Zika virus infection[J]. Cell, 2017, 168(6): 1114-1125. e10.

3.Pardi N, Hogan M J, Pelc R S, et al. Zika virus protection by a single low-dose nucleoside-modified mRNA vaccination[J]. Nature, 2017, 543(7644): 248-251.

4.https://www./2016/09/13/moderna-therapeutics-biotech-mrna/

5.http://www./boston/2015/01/05/with-massive-venture-round-moderna-has-450m-reasons-to-stay-private/?single_page=true

6.http://www./boston/2016/08/29/filing-moderna-blowing-past-record-450m-round-with-new-600m-raise/#

7.http://www./news/2017/02/mysterious-2-billion-biotech-revealing-secrets-behind-its-new-drugs-and-vaccines

8.Wolff J A, Malone R W, Williams P, et al. Direct gene transfer into mouse muscle in vivo[J]. Science, 1990, 247(4949): 1465-1469.

9.Sahin U, Karikó K, Türeci ?. mRNA-based therapeutics—developing a new class of drugs[J]. Nature reviews Drug discovery, 2014, 13(10): 759-780.

10.Karikó K, Buckstein M, Ni H, et al. Suppression of RNA recognition by Toll-like receptors: the impact of nucleoside modification and the evolutionary origin of RNA[J]. Immunity, 2005, 23(2): 165-175.