ADC技術(shù)不斷突破,，行業(yè)進(jìn)入迅速爆發(fā)期,。抗體偶聯(lián)藥物（Antibody–Drug Conjugates，ADC）由靶向特異性抗原的單克隆抗體藥物和小分子細(xì)胞毒藥物通過連接子偶聯(lián)而成,，兼具傳統(tǒng)小分子化療的強(qiáng)大殺傷效應(yīng)及抗體藥物的腫瘤靶向性,。隨著ADC關(guān)鍵技術(shù)的進(jìn)展與突破,，近兩年共獲批上市了5款A(yù)DC藥物，產(chǎn)品上市節(jié)奏加快,。且由于HER2 ADC藥物DS-8201以及Trop-2 ADC藥物Trodelvy的優(yōu)異療效,，整個ADC行業(yè)熱情高漲，重磅并購頻出,。我們認(rèn)為以ADC為代表的新技術(shù)將引領(lǐng)下一個十年的新藥研發(fā),。

ADC技術(shù)壁壘更高，未來產(chǎn)品生命周期更好,。ADC分子包括大分子抗體和小分子毒素兩個部分,，要求企業(yè)在兩方面都有比較深厚的積累，因此ADC技術(shù)壁壘相較于單抗或者小分子藥物更高,，競爭格局也更好,。同時(shí)多樣的ADC技術(shù)平臺有助于做出差異化的產(chǎn)品，從長期來看,，優(yōu)秀產(chǎn)品的生命周期也會更好,。

ADC藥物適用人群更廣，潛在市場空間廣闊,。首先已有多個靶點(diǎn)ADC藥物顯示出了泛癌種治療的潛力,，如靶向HER2 ADC藥物在乳腺癌、胃癌,、結(jié)直腸癌,、肺癌以及尿路上皮癌等多癌種中療效優(yōu)異；其次ADC藥物可以通過其bystander效應(yīng),，在腫瘤抗原低表達(dá)的患者中起效,，進(jìn)一步擴(kuò)展適應(yīng)癥人群；最后雖然現(xiàn)在ADC藥物主要聚焦在末線治療上,，但是其也有往前線治療推進(jìn)的潛力,。因此我們認(rèn)為未來ADC藥物中有希望誕生出多款重磅藥物，潛在市場空間廣闊,。

對于ADC產(chǎn)品的跟蹤,，我們認(rèn)為對于早期產(chǎn)品，主要關(guān)注產(chǎn)品的分子設(shè)計(jì)與公司的技術(shù)平臺,，以及全球同靶點(diǎn)藥物的臨床進(jìn)展,；對于臨床階段產(chǎn)品，主要關(guān)注安全性與療效結(jié)果的披露,，以及潛在license-out的可能性。

我們看好ADC藥物未來幾年不斷在新靶點(diǎn),，適應(yīng)癥以及安全性和療效上做出突破,，有較大的市場潛力,。我們建議關(guān)注技術(shù)日益成熟，新品不斷推出的ADC藥物領(lǐng)域,。

產(chǎn)品研發(fā)不達(dá)預(yù)期,，產(chǎn)品申報(bào)進(jìn)展不達(dá)預(yù)期，制藥行業(yè)改革或監(jiān)管可能帶來的意外影響,，技術(shù)升級迭代更新風(fēng)險(xiǎn),。

自1986年FDA批準(zhǔn)首款抗體藥物Orthoclone OKT3以來,，到目前共有97款抗體產(chǎn)品獲FDA批準(zhǔn)上市,。隨著雜交瘤技術(shù)、人源化小鼠平臺以及抗體的大規(guī)模生產(chǎn)等關(guān)鍵技術(shù)的突破,，整個抗體行業(yè)迅速發(fā)展,，2014年起每年均有5個以上的產(chǎn)品獲批。

圖表: FDA歷年批準(zhǔn)上市的抗體藥物數(shù)量(截至2020/11/25)

資料來源：FDA,，中金公司研究部

2017年全球抗體市場規(guī)模已超過千億美元,。抗體產(chǎn)品中已經(jīng)誕生了近30款“重磅炸彈”，其中更有阿達(dá)木單抗,、Keytruda等“百億俱樂部”成員,，在這些重磅產(chǎn)品的帶領(lǐng)下，全球抗體市場規(guī)模已于2017年超過了千億美元,。

圖表: 全球單抗市場規(guī)模(億美元)

資料來源：EvaluatePharma,，中金公司研究部

隨著研究的深入以及關(guān)鍵技術(shù)的突破，我們認(rèn)為未來會有新的平臺技術(shù)引領(lǐng)下一個十年的新藥研發(fā),，蘊(yùn)藏著較大的投資機(jī)會,。

抗體偶聯(lián)藥物（Antibody–Drug Conjugates,，ADC）由靶向特異性抗原的單克隆抗體藥物和小分子細(xì)胞毒藥物通過連接子偶聯(lián)而成,，兼具傳統(tǒng)小分子化療的強(qiáng)大殺傷效應(yīng)及抗體藥物的腫瘤靶向性。

ADC藥物的三大元件包括：人源單克隆抗體,、可切割/不可切割的連接子以及小分子化療藥物/細(xì)胞毒素類藥物,，單克隆抗體與細(xì)胞毒素類藥物通過連接子偶聯(lián)。

圖表: ADC藥物的三大元件

資料來源：Antibody-drug conjugates: recent advances in conjugation and linker chemistries,，中金公司研究部

ADC藥物在進(jìn)入體內(nèi)后,，首先與癌細(xì)胞上的特定抗原相結(jié)合，接著ADC藥物通過受體介導(dǎo)的胞吞作用進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),，從早期核內(nèi)體被運(yùn)輸?shù)饺苊阁w中,，隨后小分子毒素被釋放，從而藥物發(fā)揮細(xì)胞毒性,，通過與DNA小溝或微管蛋白結(jié)合誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡,。

圖表: ADC藥物的作用機(jī)理

資料來源：Antibody-drug conjugates: recent advances in conjugation and linker chemistries,，中金公司研究部

ADC藥物的研究可以追溯到1980s，但是直到2000年,，首個抗體偶聯(lián)藥物(商品名Mylotarg,，Pfizer研發(fā))才被FDA批準(zhǔn)用于治療急性粒細(xì)胞白血病，但由于偶聯(lián)技術(shù),、靶向性,、有效性等受限，完整的抗體偶聯(lián)藥物在血液不穩(wěn)定,，導(dǎo)致致死性毒性的產(chǎn)生,，于2010年撤市。按照ADC藥物的發(fā)展,，可分為三代ADC產(chǎn)品,，近些年隨著小分子毒素、連接子以及偶聯(lián)技術(shù)的發(fā)展和成熟,，ADC藥物的治療窗口大大拓寬,，大量新型ADC藥物正在臨床研究當(dāng)中，ADC藥物也是各大藥企相互競爭的熱點(diǎn),。

圖表: ADC技術(shù)的迭代

資料來源：Strategies and challenges for the next generation of antibody-drug conjugates,，中金公司研究部

目前已有10款A(yù)DC產(chǎn)品獲FDA批準(zhǔn)上市。其中2019-2020這兩年共有5款產(chǎn)品獲批,，產(chǎn)品上市節(jié)奏加快,。較早上市的Adcetris和Kadcyla在2019年的銷售額分別為10.81億美元和15.72億美元，已成為“重磅炸彈”產(chǎn)品,。此外,，Polivy, Enhertu和Trodelvy也有成為重磅炸彈的潛力。

圖表: 獲FDA批準(zhǔn)上市的ADC藥物

資料來源：FDA,，醫(yī)藥魔方,，中金公司研究部

整個ADC藥物市場有望超過500億美元。多個ADC藥物有成為廣譜抗癌藥的潛力,，以熱門靶點(diǎn)HER2為例,，在乳腺癌、肺癌,、胃癌,、結(jié)直腸癌和尿路上皮癌等多個腫瘤類型中都顯示出了優(yōu)異的療效，因此極具市場潛力,。根據(jù)我們的預(yù)測,，HER2 ADC藥物全球市場規(guī)模將在2035年達(dá)到約247億美元，其中國內(nèi)市場約為14億美元,。

圖表: 全球的HER2 ADC藥物峰值市場規(guī)模預(yù)測（億美元）（2035年）

資料來源：FDA,，中金公司研究部

近期醫(yī)保政策的壓制以及國內(nèi)的同質(zhì)化競爭，使得大家對于創(chuàng)新藥的確定性與持續(xù)性產(chǎn)生擔(dān)憂,，但我們認(rèn)為從長期來看優(yōu)秀的技術(shù)平臺能夠脫穎而出，持續(xù)兌現(xiàn)價(jià)值,。

首先,，從全球范圍來看，ADC行業(yè)的合作與并購已成為熱門方向,。在2020.11月,，默沙東宣布以27.5 億美元現(xiàn)金收購 VelosBio，獲得其靶向一款靶向 ROR1 的ADC藥物VLS-101,；在2020年9月,，吉利德以210億美元收購了Immunomedics，獲得了其Trop-2 ADC藥物Trodelvy,。這些案例會進(jìn)一步激發(fā)ADC領(lǐng)域的投資熱情,，同時(shí)加速整個行業(yè)的技術(shù)進(jìn)步。

圖表: 近兩年ADC領(lǐng)域的大型合作并購案例

資料來源：公司官網(wǎng),，中金公司研究部

其次,，從已在納斯達(dá)克上市的主要ADC企業(yè)來看，在上市后都取得了不錯的漲幅,。其中已有產(chǎn)品上市,，持續(xù)兌現(xiàn)價(jià)值的公司如Seattle Genetics和Immunomedics分別取得了1900%+和2400%+的漲幅。擁有獨(dú)特技術(shù)平臺,，即使產(chǎn)品仍處于早期階段,，如VelosBio和Mersana Therapeutics的市值也在20億美元左右，我們預(yù)計(jì)其有望隨著產(chǎn)品進(jìn)度的推進(jìn),，進(jìn)一步上漲,。

圖表: 已在納斯達(dá)克上市的主要ADC企業(yè)

資料來源：WIND，中金公司研究部

最后,，從ADC藥物先驅(qū)Seattle Genetics的發(fā)展歷史來看,，優(yōu)秀的ADC公司會不斷兌現(xiàn)。Seattle Genetics于1997年成立,，2001年于納斯達(dá)克上市,，首個產(chǎn)品Adcetris (anti-CD33 ADC藥物)于2011年獲批上市，第二個產(chǎn)品Padcev (anti-Nectin4 ADC藥物)和第三款產(chǎn)品tucatinib分別于2019年和2020年獲批上市,，目前市值達(dá)到了304.9億美元,。公司主要可以分為三個發(fā)展階段：

第一階段：技術(shù)平臺驗(yàn)證階段(1997-2011)，在這一階段,，公司主要依賴于其核心的小分子毒素專利 (包括MMAE和MMAF),，與武田,、GSK 、基因泰克,、輝瑞等大公司達(dá)成了許可協(xié)議,，獲得現(xiàn)金收入用于支持研發(fā)。

第二階段：產(chǎn)品持續(xù)兌現(xiàn)階段(2011-2019),，在這一階段,，公司的主要候選產(chǎn)品不斷披露數(shù)據(jù)，持續(xù)兌現(xiàn),，最終獲批上市,。

第三階段：從Biotech轉(zhuǎn)向BioPharma(2020開始)，公司多技術(shù)平臺布局,，產(chǎn)品加速上市,，扭虧為盈，從Biotech向BioPharma轉(zhuǎn)變,。公司在不斷兌現(xiàn)管線的過程中,，也給投資者帶來了豐厚的收益。

圖表: Seattle Genetics的發(fā)展歷程

資料來源：WIND,，中金公司研究部

如何投資國內(nèi)的ADC技術(shù)平臺與企業(yè),？

首先，多樣的ADC技術(shù)平臺有助于做出差異化的產(chǎn)品,。ADC技術(shù)有著眾多技術(shù)平臺,，小分子毒素、linker和偶聯(lián)方式的選擇和優(yōu)化有著非常多的know-how在其中,。不同于單抗,，我們認(rèn)為ADC中更容易做出差異化的產(chǎn)品。因此需要關(guān)注各家企業(yè)的技術(shù)平臺與產(chǎn)品設(shè)計(jì),。

其次,，產(chǎn)品進(jìn)度靠前的產(chǎn)品有望通過license-out實(shí)現(xiàn)國際化。隨著國內(nèi)研發(fā)水平的不斷提升,，我們可以看到越來越多的國產(chǎn)產(chǎn)品得到國際大藥企的認(rèn)可,，簽訂了license-out的協(xié)議，例如南京傳奇的BCMA CAR-T,，天境生物的CD47單抗,，加科思的SHP2抑制劑等。我們認(rèn)為未來國內(nèi)ADC產(chǎn)品中也會涌現(xiàn)出更多創(chuàng)新或者進(jìn)度靠前的產(chǎn)品,，這些產(chǎn)品也有望通過license-out或者中美同步開發(fā)來占據(jù)更大的市場,。

隨后緊密跟蹤產(chǎn)品研發(fā)進(jìn)度，關(guān)注產(chǎn)品的持續(xù)兌現(xiàn)。產(chǎn)品臨床結(jié)果的更新是公司未來預(yù)期能否兌現(xiàn)的關(guān)鍵,，可以不斷根據(jù)臨床結(jié)果的披露修正未來的預(yù)期,。

最后，我們選擇優(yōu)秀的公司,，相信成長的力量,。Seattle Genetics和Immunomedics自上市以來分別取得了1900%+和2400%+的漲幅，國內(nèi)正處于新生物醫(yī)藥的初始階段,，我們相信未來會有公司成長起來,，給投資者帶來豐厚的回報(bào)。

ADC產(chǎn)品設(shè)計(jì)有非常多的專有技術(shù)在其中,，因此我們認(rèn)為合理優(yōu)化設(shè)計(jì)有望得到差異化的產(chǎn)品，拓寬治療窗口是其最終目標(biāo),。ADC藥物由抗體,，連接子(linker)以及小分子毒素通過合適的偶聯(lián)方式組合而成，因此,，抗體,、連接子、小分子毒素以及偶聯(lián)方式的選擇對于ADC藥物的優(yōu)化設(shè)計(jì)至關(guān)重要,。

抗體能夠?qū)⑿》肿佣舅靥禺惖剡f送至腫瘤細(xì)胞處,，從而實(shí)現(xiàn)“魔術(shù)子彈”的功能。首先對于抗體靶點(diǎn)的選擇,，盡量選擇腫瘤細(xì)胞膜表面高度表達(dá),，正常細(xì)胞膜表面低表達(dá)的抗原為靶點(diǎn)，這樣能夠降低ADC藥物的副作用,，提高治療窗口,；其次較快的內(nèi)吞速率和合適的內(nèi)吞轉(zhuǎn)運(yùn)途徑，快速有效地實(shí)現(xiàn)小分子在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的釋放,；最后抗體在與化療藥物偶聯(lián)后,，需要仍能保留原先的單抗性質(zhì)。

在目前已上市的10個ADC產(chǎn)品中,，共靶向8個不同的靶點(diǎn)（CD33,，CD30，CD22,，CD79β,，HER2，Nectin-4,，Trop-2,，BCMA）。近些年，ADC藥物研發(fā)的熱點(diǎn)已經(jīng)從血液瘤轉(zhuǎn)移到實(shí)體瘤,，多個靶點(diǎn)在多種腫瘤類型中都展現(xiàn)出了極佳的治療效果,，有成為新一代廣譜抗癌藥的潛力，因此也成為了當(dāng)前ADC藥物研發(fā)的焦點(diǎn),。

圖表: 主要的ADC在研靶點(diǎn)和產(chǎn)品

資料來源：Clinicaltrials,，中金公司研究部

為了使ADC藥物有好的安全性和有效性，linker技術(shù)必須要盡量實(shí)現(xiàn)以下三個關(guān)鍵性質(zhì)：1. 在血液循環(huán)中保持高穩(wěn)定性,；2. 有著高親水性,，避免ADC聚集體的產(chǎn)生；3.需要在目標(biāo)區(qū)域?qū)崿F(xiàn)小分子毒素的釋放,，從而發(fā)揮細(xì)胞殺傷毒性,。

Linker可以分為可切割linker與不可切割linker。對于不可切割的linker,，ADC藥物在被內(nèi)吞進(jìn)入溶酶體后,，linker不會被降解，而連接的抗體會被降解為氨基酸,，形成氨基酸-連接子-小分子毒素復(fù)合物,，從而發(fā)揮細(xì)胞殺傷作用。例羅氏的Kadcyla即采用了不可切割的linker,。

對于不可切割的linker,，其在血液循環(huán)中一般更為穩(wěn)定，但是最后代謝形成的氨基酸-連接子-小分子毒素復(fù)合物沒有細(xì)胞穿透性,，因此僅能對腫瘤抗原高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞起到殺傷作用,，而對周圍低表達(dá)的腫瘤細(xì)胞殺傷作用有限，不能發(fā)揮bystander效應(yīng),。

圖表: 不可切割的linker類型

資料來源：Antibody–drug conjugates: current status and future directions,，中金公司研究部

對于可切割的linker，它能夠在特異地在target cell中被切割釋放出小分子毒素,，從而發(fā)揮細(xì)胞殺傷作用,。同時(shí)釋放出的小分子毒素能夠透過細(xì)胞達(dá)到附近低表達(dá)或者不表達(dá)腫瘤抗原的腫瘤細(xì)胞，發(fā)揮bystander效應(yīng),?？汕懈畹膌inker也是當(dāng)前ADC研發(fā)的熱點(diǎn)。

可切割的linker主要可分為以下三種：

?pH敏感型linker,，這類linker在血液循環(huán)中(pH=7.4)中保持穩(wěn)定,，在溶酶體(pH 4.5-5.0)中能夠被切割釋放出小分子毒素，輝瑞的Besponsa,，Immunomedics的Trodelvy就采用了該linker,。

?酶敏感型linker，以Val-Cit多肽linker為代表，這類linker會被細(xì)胞內(nèi)特定的酶所裂解,，釋放出小分子毒素,。

?可還原的二硫化物linker，這類linker在血液循環(huán)中保持穩(wěn)定,，在腫瘤細(xì)胞中與谷胱甘肽（GSH）反應(yīng)從而被降解釋放出小分子毒素,。

圖表: 可切割的linker類型

資料來源：Cleavable linkers in antibody–drug conjugates，中金公司研究部

由于腫瘤細(xì)胞表面抗原數(shù)目有限(5000-106),，每個ADC分子攜帶的小分子毒素?cái)?shù)目也有限,，同時(shí)受ADC分子進(jìn)入細(xì)胞釋放drug效率的影響，因此對ADC中小分子毒素的毒性要求較高,。

目前主要的小分子毒素主要包括奧瑞他汀類衍生物（MMAE,、MMAF），美登素類衍生物 (DM1,DM4),，PBD（吡咯并苯并二氮雜卓）二聚體,，卡奇霉素等。由于不同的小分子毒素的結(jié)構(gòu)與水溶性不同,，因此與其偶聯(lián)的linker也有所差別。

由于小分子毒素的高毒性,，其在血液循環(huán)中被釋放可能會引起較大的副作用,，當(dāng)前的一個熱點(diǎn)是開發(fā)中等毒性的毒素(抑制活性在nM級別)，如DS-8201的DXd,，以及Trodelvy的SN38,，同時(shí)使用高DAR值偶聯(lián)。

圖表: 小分子毒素類型

資料來源：Strategies and challenges for the next generation of antibody-drug conjugates,，中金公司研究部

通過各種不同的偶聯(lián)技術(shù)能夠?qū)inker-drug連接到抗體上,，這一過程決定了抗體上連接毒素藥物的個數(shù)（Drug-antibody Ratio，DAR）,，也決定了ADC產(chǎn)物的均一性,。

偶聯(lián)技術(shù)可以分為隨機(jī)偶聯(lián)和定點(diǎn)偶聯(lián)。一般而言,，隨機(jī)偶聯(lián)選擇性較差,，產(chǎn)物中DAR分布廣泛，均一性較差,，給CMC生產(chǎn)帶來了一定難度,，而產(chǎn)業(yè)界認(rèn)為定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)則有望得到均一性更好的產(chǎn)品。

賴氨酸隨機(jī)偶聯(lián)是一種早期發(fā)展起來的偶聯(lián)方法,，其選擇性較差,，抗體中大約80-100個賴氨酸的氨基，常見的賴氨酸偶聯(lián)反應(yīng)包括使用有效載荷的活性酯（通常是O-琥珀酰亞胺試劑如NHS）形成穩(wěn)定的酰胺鍵。已上市的ADC產(chǎn)品中,，Kadcyla (DAR~3.5),，Mylotarg (DAR 2~3)和Besponsa (DAR~6)均采用了賴氨酸隨機(jī)偶聯(lián)。

圖表: 賴氨酸隨機(jī)偶聯(lián)示意圖

資料來源：The chemical design and synthesis of linkers used in antibody drug conjugates,，中金公司研究部

二硫鍵還原半胱氨酸偶聯(lián)是目前使用最多的偶聯(lián)方式,。以IgG1為例，其中有4對鏈間二硫鍵可被還原,，還原后得到8個具有親核性能的半胱氨酸巰基,。Linker上的馬來酰亞胺等基團(tuán)能與巰基反應(yīng)，形成穩(wěn)定的偶聯(lián)物,。通過二硫鍵還原的程度可以優(yōu)化最終產(chǎn)品的DAR值,，例如Adcetris (DAR~4)，Blenrep (DAR~4)的DAR值約為4,；Trodelvy (DAR~7.6),，Enhertu (DAR 7~8)的DAR值接近于8。

圖表: 二硫鍵還原半胱氨酸偶聯(lián)示意圖

資料來源：The chemical design and synthesis of linkers used in antibody drug conjugates,，中金公司研究部

定點(diǎn)偶聯(lián)是當(dāng)下研發(fā)的熱點(diǎn),，我們認(rèn)為該技術(shù)有望得到均一性，安全性更好的ADC產(chǎn)品,，從而拓寬治療窗口,。定點(diǎn)偶聯(lián)的幾種主要技術(shù)包括：

?Thiomab技術(shù)：該技術(shù)由基因泰克開發(fā)，采用基因工程技術(shù)在抗體特定位置處插入半胱氨酸殘基,，然后將半胱氨酸上的巰基和藥物分子偶聯(lián),，合成了位點(diǎn)專一的ADC產(chǎn)品, 其中藥物抗體比為2的產(chǎn)物占比超過90%。這種定點(diǎn)偶聯(lián)的方式既不會干擾免疫球蛋白折疊和組裝, 也不會改變抗體和抗原的結(jié)合模式; 且和傳統(tǒng)偶聯(lián)技術(shù)得到的ADC藥物相比, 使用Thiomab抗體的ADC藥物在保留體內(nèi)抗腫瘤活性的同時(shí)又提高了耐受性,、降低了系統(tǒng)毒性,。

圖表: Thiomab偶聯(lián)技術(shù)示意圖

資料來源：Site-specific conjugation of a cytotoxic drug to an antibody improves the therapeutic index，中金公司研究部

?賴氨酸定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)：科倫開發(fā)了獨(dú)有的賴氨酸定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)平臺,，能夠穩(wěn)定得到DAR為2的ADC產(chǎn)品,。基于此平臺開發(fā)了靶向HER2的ADC 產(chǎn)品A166,，目前正處于臨床階段,。

?非天然氨基酸技術(shù)：通過生物正交反應(yīng)，引入非天然氨基酸,，就必須重新設(shè)計(jì)一套與之正交對應(yīng)的 tRNA 和酶,。Ambrx 將新的 tRNA / tRNA 合成酶正交集工程化到了細(xì)胞系中，它們可以特異性識別并在治療性蛋白質(zhì)中定義的位置精確地插入非天然氨基酸,。以對乙酰苯丙氨酸為例,，將其引入到抗體上后,，可以通過肟鍵與細(xì)胞毒素類藥物偶聯(lián)，形成抗體藥物偶聯(lián)物,。

Ambrx/浙江醫(yī)藥的HER2 ADC產(chǎn)品ARX788就采用了非天然氨基酸技術(shù),，其DAR值約為1.8。與T-DM1相比,，ARX788的工藝控制和藥物穩(wěn)定性,、體內(nèi)代謝等具有很好的優(yōu)勢。

圖表: 非天然氨基酸技術(shù)示意圖

資料來源：Ambrx,，中金公司研究部

?基于天然糖基化位點(diǎn)的GlycoConnect技術(shù)：GlycoConnect?是一種由Synaffix公司開發(fā)的定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù),，能夠利用天然糖基化位點(diǎn)實(shí)現(xiàn)定點(diǎn)偶聯(lián)。Fc區(qū)域N297糖基化位點(diǎn)在酶催化下,，對糖鏈進(jìn)行切割并連接上疊氮基團(tuán),，然后疊氮基團(tuán)與連接子上的環(huán)辛炔通過SPAAC（strain-promoted copper-free click）反應(yīng)，形成均一的DAR值為2的偶聯(lián)物,。

上海美雅珂生物已與Synaffix達(dá)成合作協(xié)議,，將利用GlycoConnect技術(shù)進(jìn)行ADC藥物的開發(fā)。

圖表: GlycoConnect偶聯(lián)技術(shù)示意圖

資料來源：The chemical design and synthesis of linkers used in antibody drug conjugates,，中金公司研究部

從首個ADC藥物上市到現(xiàn)在已經(jīng)過了20年,，ADC技術(shù)平臺也已經(jīng)經(jīng)歷了三代變革，相關(guān)技術(shù)不斷完善,。我們認(rèn)為合理優(yōu)化設(shè)計(jì)有望得到差異化的產(chǎn)品,，技術(shù)的優(yōu)化和迭代也有望帶來安全性和療效更佳的ADC藥物。

我們對海外專注于ADC藥物研發(fā)的公司進(jìn)行了梳理,，其中大部分公司擁有特有的技術(shù)平臺,，這也是其做出差異化產(chǎn)品的關(guān)鍵,。這些公司的技術(shù)平臺與產(chǎn)品在一定程度上代表了ADC技術(shù)的前沿和發(fā)展，對于國內(nèi)的ADC藥物研發(fā)以及投資有指導(dǎo)意義,。

Seattle Genetics

主要技術(shù)平臺：其核心技術(shù)包括奧瑞他汀類衍生物（MMAE,、MMAF），以及新型linker的開發(fā),。

主要產(chǎn)品：目前Seattle Genetics已有兩款A(yù)DC產(chǎn)品獲批上市,，分別為靶向CD30的Adcetris（2011.8獲批，用于治療霍奇金淋巴瘤）以及靶向Nectin-4的Padcev,，兩者均采用了可切割的vc-MMAE組合,，其中Adcetris在2019年的銷售額已經(jīng)達(dá)到了10.81億美元。其他處于后期的ADC產(chǎn)品包括Tisotumab vedotin和Ladiratuzumab vedotin,。

Ladiratuzumab vedotin是一款靶向鋅離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白LIV-1的ADC藥物,。根據(jù)I期,、單臂臨床試驗(yàn)的結(jié)果，60例三陰乳腺癌患者接受4種治療方案,， ladiratuzumab vedotin單藥治療的客觀響應(yīng)率為25%,，中位無進(jìn)展生存期為11周。另一項(xiàng)Ladiratuzumab vedotin聯(lián)合帕博利珠單抗治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC患者的Ib/II期研究中,，ORR為54%（95%CI,，33.4%-73.4%）。

在2020年9月,，默沙東宣布與 Seattle Genetics達(dá)成了合作協(xié)議,。默沙東將從Seattle Genetics獲得ladiratuzumab vedotin的共同開發(fā)和商業(yè)權(quán)利。默沙東將向后者支付6億美元預(yù)付款,，并進(jìn)行10億美元股權(quán)投資（200美元/股）,。合作期間,，Seattle Genetics將有資格獲得最高26億美元的里程金，其中包括8.5億美元研發(fā)里程金和17.5億美元銷售里程碑金,。

Tisotumab vedotin是由Seattle Genetics開發(fā)的靶向組織因子(TF)的ADC藥物,。組織因子(TF)是一種參與腫瘤信號傳導(dǎo)和血管生成的蛋白質(zhì),在絕大多數(shù)宮頸癌患者和許多其他實(shí)體瘤(包括卵巢、肺,、胰腺,、結(jié)直腸和頭頸部癌癥)中過度表達(dá),。innovaTV 204研究是一項(xiàng)用于支持Tisotumab vedotin的加速批準(zhǔn)的單臂研究,，用于治療復(fù)發(fā)難治宮頸癌患者。試驗(yàn)中101名患者接受了治療了Tisotumab vedotin 2.0 mg/kg Q3W的治療,，隨訪時(shí)間10個月,。ORR達(dá)到了24%（24/101）,，其中有7名患者取得CR,。DCR達(dá)到了72%（72/101）,。DOR為8.3個月，PFS為4.2個月,，OS為12.1個月,。安全性方面,，之前較為關(guān)注的眼部副作用基本為輕微（G1 25%，G2 27%,，G3 2%），出血副作用（G1 24%,，G2 3%,，G3 2%），周圍神經(jīng)病變（G1 17%,，G2 9%，G3 7%）,。

圖表: Tisotumab vedotin的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)與機(jī)制

資料來源：ADC Therapeutics,，中金公司研究部

更多相關(guān)公司如ADC Therapeutics,、Mersana Therapeutics,、ImmunoGen等公司的介紹請見正式報(bào)告。

在目前已上市的10個ADC產(chǎn)品中,，共靶向8個不同的靶點(diǎn)。近些年,，ADC藥物研發(fā)的熱點(diǎn)已經(jīng)從血液瘤轉(zhuǎn)移到實(shí)體瘤,，因此新靶點(diǎn)的進(jìn)展也是當(dāng)下ADC藥物研發(fā)的關(guān)注點(diǎn),。我們認(rèn)為，這些新靶點(diǎn)的開發(fā),，將進(jìn)一步拓展整個ADC的市場空間。首先有多個靶點(diǎn)顯示出了泛癌種治療的潛力,，如HER2，Trop-2,，Nectin-4,，ROR1等；其次ADC藥物可以通過其bystander效應(yīng),，在腫瘤抗原低表達(dá)的患者中起效,，進(jìn)一步擴(kuò)展適應(yīng)癥人群,；最后雖然現(xiàn)在ADC藥物主要聚焦在末線治療上,，但是其也有往前線治療推進(jìn)的潛力,。因此我們認(rèn)為新靶點(diǎn)ADC藥物中更有希望誕生出重磅藥物,，目前的臨床開發(fā)也值得關(guān)注。

目前已經(jīng)上市了兩款靶向HER2的ADC產(chǎn)品,，為羅氏的Kadcyla和AZ/第一三共的Enhertu (DS-8201)，其中Kadcyla在2019年的銷售額已經(jīng)達(dá)到了15.72億美元,。Kadcyla獲批的適應(yīng)癥包括晚期HER2+乳腺癌的后線治療以及早期高危HER2+的術(shù)后輔助治療,，而DS-8201則在除乳腺癌外的肺癌,、胃癌,、結(jié)直腸癌、尿路上皮癌等腫瘤類型中都展現(xiàn)出優(yōu)異療效,，有成為新一代廣譜抗癌藥的潛力,。

“史上最強(qiáng)”HER2 ADC——Enhertu (DS-8201)

DS-8201由第一三共研發(fā),，在2020年3月,，阿斯利康與第一三共達(dá)成合作協(xié)議,，阿斯利康以13.5億美元預(yù)付款+38億美元注冊里程碑金額+17.5億美元銷售里程碑金額引進(jìn)這款HER2 ADC藥物,。DS-8201于2019年12月獲FDA批準(zhǔn)用于晚期HER2+乳腺癌的治療,，其用于3L HER2+胃癌患者的上市申請也已經(jīng)向FDA遞交,。DS-8021在2020年前三季度的銷售額約為1.36億美元,。

DS-8201優(yōu)異的療效得益于其優(yōu)化的分子設(shè)計(jì),。DS-8201選用了新型的可切割的親水多肽linker連接了其新型毒素DXd，同時(shí)采用了半胱氨酸偶聯(lián),，最終產(chǎn)物中DAR約為7.7,?？汕懈畹挠H水多肽linker既阻止了聚集體的產(chǎn)生,，也使DS-8201有很強(qiáng)的bystander效應(yīng),。

圖表: DS-8201的分子結(jié)構(gòu)

資料來源：第一三共官網(wǎng),，中金公司研究部

DS-8021在多個癌種中展現(xiàn)出了優(yōu)異的療效：

DESTINY-Breast01研究（HER2中高表達(dá)乳腺癌）：共有184例乳腺癌患者（患者基線：100%接受過曲妥珠和T-DM1的治療，65.8%接受過帕妥珠的治療,；IHC 3+比例為83.7%）接受5.4mg/kg的DS-8201，ICR確認(rèn)的ORR達(dá)到了60.9%,，其中有11例（6%）患者為完全緩解（CR），DCR為97.3%,，臨床獲益率（CBR=CR+PR+SD≥6個月）為76.1%,，中位DOR為14.8個月,，中位PFS（無進(jìn)展生存期）為16.4個月,，中位OS（總生存期）未達(dá)到,，1年生存率預(yù)估為86%,。在24例腦轉(zhuǎn)移患者中，中位PFS為18.1個月,，也展現(xiàn)出了優(yōu)異的療效,。安全性方面，有13.6% (25/184)的患者出現(xiàn)了間質(zhì)性肺炎,，其中大多數(shù)為G1-G2，僅有1人為G3,。

圖表: DS-8201的DESTINY-Breast01研究結(jié)果

資料來源：第一三共官網(wǎng)，NEJM,，中金公司研究部

DESTINY-Gastric01研究：187名胃癌患者按2：1分組分別接受DS-8201（6.4mg/kg，q3w,，125人）（患者基線：100%接受過曲妥珠,，75%接受過雷莫盧單抗,，IHC 3+比例為77%）或化療（62人）,。研究的主要終點(diǎn)（DS-8201 vs 化療）ORR為51% vs 14%，CR為9% vs 0%,，PR為42% vs 14%,。次要終點(diǎn)mPFS為5.6 vs 3.5個月（HR=0.47）,；mOS為12.5 vs 8.4個月（HR=0.59）,。亞組分析中，對于IHC 3+患者（n=91）,，ORR為58%,，但是在IHC 2+/ISH+患者（n=28）中，ORR為29%,。安全性方面,，10%（12/125）的患者出現(xiàn)了間質(zhì)性肺炎，其中2人為G3,，1人為G4,。

圖表: DS-8201的DESTINY-Gastric01研究結(jié)果

資料來源：第一三共官網(wǎng)，NEJM,，中金公司研究部

DESTINY-CRC01研究：53名HER2中高表達(dá)/RAS野生型的CRC患者（患者基線：平均接受過4線治療,，其中30.2%先前接受過anti-HER2治療；IHC 3+比例為75.5%,，IHC 2+/ISH+比例為24.5%）接受了DS-8201 6.4mg/kg q3w的治療,。研究的主要終點(diǎn)ORR為45.3%，其中一例CR,；次要終點(diǎn)mPFS為6.9個月,，mOS尚未達(dá)到,。其中對于IHC 3+患者（n=40），ORR為57.5%,，但是在IHC 2+/ISH+患者（n=13）中,，ORR僅為7.7%。安全性方面,，6.4%（5/78）的患者出現(xiàn)了間質(zhì)性肺炎,，其中2人為G5。

圖表: DS-8201的DESTINY-CRC01研究結(jié)果

資料來源：第一三共官網(wǎng),，ASCO,，中金公司研究部

DESTINY-Lung01研究（HER2突變NSCLC患者）：42名HER2突變的NSCLC患者（患者基線：平均接受過2線治療，其中90.5%先前接受過鉑類化療,，54.8%接受過PD-(L)1療法）接受了DS-8201 6.4mg/kg q3w的治療,。研究的主要終點(diǎn)ORR為61.9%，DCR為90.5%,；次要終點(diǎn)mPFS為14.0個月,，mOS尚未達(dá)到。安全性方面,，11.9%（5/42）的患者出現(xiàn)了間質(zhì)性肺炎,，均為G1-G2。

圖表: DS-8201的DESTINY-Lung01研究結(jié)果

資料來源：第一三共官網(wǎng),，ASCO,，中金公司研究部

除了上述提到的四個臨床試驗(yàn)，DS-8201還有多個關(guān)鍵臨床正處于開發(fā)中,，例如用于HER2低表達(dá)乳腺癌患者（IHC 2+&ISH-,或者ICH 1+,約占整個乳腺癌患者的50%）的DESTINY-Breast04研究,；與T-DM1頭對頭用于高危HER2+乳腺癌患者的Post neo-adjuvant治療(DESTINY-Breast05研究)；此外還有多項(xiàng)用于前線治療的聯(lián)合療法也正在進(jìn)行中,。

榮昌生物RC48

RC48是國內(nèi)進(jìn)展最快的自主研發(fā)ADC藥物,，其在胃癌上的開發(fā)最快，上市申請已于2020.8月獲NMPA受理,。此外,，RC48在尿路上皮癌適應(yīng)癥正處于關(guān)鍵臨床，有望于明年上半年向NMPA遞交BLA,，同時(shí)RC48治療UC也獲得了FDA頒發(fā)的突破性療法認(rèn)定,。RC48在乳腺癌上的開發(fā)主要聚焦于HER2低表達(dá)人群，目前也正處于關(guān)鍵臨床,。

在分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)上,，抗體部分選用了新抗體，對HER2有更強(qiáng)的親和力，同時(shí)也有非常高效的內(nèi)吞活性,；linker-drug選擇了可切割的vc-MMAE,，可以特異地在腫瘤細(xì)胞被釋放出來，也能發(fā)揮bystander效應(yīng),；偶聯(lián)方式選用了部分還原后的半胱氨酸偶聯(lián),，最終產(chǎn)品的DAR值接近于4。

圖表: RC48的分子結(jié)構(gòu)

資料來源：A novel humanized anti-HER2 antibody conjugated with MMAE exerts potent anti-tumor activity,，中金公司研究部

在RC48治療胃癌的關(guān)鍵臨床研究中,，共納入127例既往接受過2線或2線以上系統(tǒng)化療的HER2過表達(dá)晚期胃癌（包括胃食管結(jié)合部腺癌）患者，接受RC48 2.5mg/kg Q2W的治療,。結(jié)果顯示ORR為24.4%,，PFS為4.1個月，OS為7.6個月,，在安全性方面,，RC48常見不良事件為白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、脫發(fā),、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低等,，以輕中度為主。

在RC治療尿路上皮癌的1b期研究中,，共納入了43例HER2中高表達(dá)的尿路上皮癌患者,，結(jié)果顯示ORR高達(dá)51.2%，疾病控制率DCR高達(dá)90.7%,。目前國內(nèi)外尚未有治療HER2陽性尿路上皮癌的藥品獲得上市批準(zhǔn),，RC48有望在該領(lǐng)域做出突破。

圖表: RC48的胃癌臨床結(jié)果

資料來源：ASCO 2019,，公司公告,，中金公司研究部

圖表: RC48的尿路上皮癌臨床結(jié)果   

資料來源：ASCO 2020，中金公司研究部

浙江醫(yī)藥/Ambrx ARX788

ARX788由Ambrx專有非天然氨基酸定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)開發(fā)得到,，其DAR值為2；采用了不可切割的linker和新型小分子毒素AS269(高效tubulin抑制劑),。目前正處于1期臨床,，劑量爬坡結(jié)果顯示，劑量到1.5mg/kg Q3W時(shí)未出現(xiàn)DLT和MTD,，在安全性方面,，有8名患者出現(xiàn)了肺部毒性，其中僅1人為G3,。在SABCS 2020年會上公布的最新結(jié)果顯示,，接受1.5mg/kg的患者中，ORR達(dá)到了74%  (14/19),，DCR更是高達(dá)100%,。

圖表: ARX788的乳腺癌臨床I期結(jié)果

資料來源：SABCS 2019,，中金公司研究部

科倫藥業(yè)A166

A166采用了公司特有的賴氨酸定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)得到，其DAR值為2,；采用了可切割vc linker連接上MMAF小分子毒素,。目前A166正在中美同時(shí)進(jìn)行臨床開發(fā)，I期計(jì)量爬坡結(jié)果顯示,，A166到6mg/kg仍未出現(xiàn)MTD,，有望展現(xiàn)出優(yōu)異療效。

此外,，國內(nèi)HER2 ADC還有百奧泰/恒瑞醫(yī)藥/美雅珂生物/東曜藥業(yè)等公司在進(jìn)行開發(fā),，我們認(rèn)為做好差異化是其成功的關(guān)鍵。

除了HER2,，此外還有Trop-2，ROR1等明顯靶點(diǎn),，以及靶向鋅離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白LIV-1,、靶向組織因子TF、靶向葉酸受體FRα,、靶向鈉依賴性磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2b（NaPi2b）的ADC產(chǎn)品已處于比較后期研發(fā)階段,。我們認(rèn)為這些靶點(diǎn)有望在未來被臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，直到最終獲批上市,，整個ADC領(lǐng)域蘊(yùn)藏著較多機(jī)會,。更多產(chǎn)品的臨床進(jìn)展可參照正式報(bào)告。

圖表: 部分主要的ADC藥物靶點(diǎn)以及產(chǎn)品

資料來源：Clinicaltrials,，中金公司研究部

得益于國內(nèi)的創(chuàng)新藥研發(fā)水平不斷提升,，國內(nèi)企業(yè)在ADC藥物研發(fā)上也迅速跟進(jìn)。其中榮昌生物的HER2 ADC藥物RC48已經(jīng)向NMPA提交了上市申請,，是國內(nèi)進(jìn)展最快的自主研發(fā)ADC藥物,；此外包括恒瑞醫(yī)藥、科倫藥業(yè),、云頂新耀,、百奧泰、浙江醫(yī)藥等多個公司有產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)入臨床階段,。我們建議關(guān)注技術(shù)日益成熟,，新品不斷推出的ADC藥物領(lǐng)域。

恒瑞醫(yī)藥：公司作為國內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)龍頭企業(yè),，在ADC領(lǐng)域也有很深的布局,。目前公司靶向c-MET的ADC藥物SHR-A1403，以及靶向HER2的SHR-A1201和SHR-A1811都處于臨床階段。

榮昌生物-H：公司的HER2 ADC藥物RC48已向NMPA遞交了BLA申請,，為國內(nèi)首個創(chuàng)新ADC藥物,。公司目前已建立了領(lǐng)先的ADC生產(chǎn)和研發(fā)平臺，除RC48外,，還有靶向間皮素的RC88處于臨床1期,，以及靶向c-MET的RC108也即將進(jìn)入臨床。

藥明生物：藥明生物有著專有的WuXiDAR4平臺,，可以提供從早期研發(fā)到工藝放大,、新藥申報(bào)及臨床試驗(yàn)樣品生產(chǎn)的一站式服務(wù)。公司至今已經(jīng)成功支持14個ADC藥物的新藥臨床試驗(yàn)申請（IND）,，每年承接100多個偶聯(lián)項(xiàng)目,，擁有70多個全球合作伙伴，近三年復(fù)合增長率研發(fā)已超過50%,。

云頂新耀：從Immunomedics引進(jìn)了Trop-2 ADC藥物Trodelvy,，現(xiàn)在國內(nèi)正在進(jìn)行兩項(xiàng)注冊臨床，分別用于3L TNBC以及3L HR+HER2- 乳腺癌,。

科倫藥業(yè)：目前有anti-HER2 A166和anti-Trop-2 SKB264兩個ADC藥物正處于臨床階段,。公司已建立了獨(dú)特多樣的技術(shù)平臺，包括賴氨酸定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù),，新型毒素分子(SN38同類衍生物),，以及高DAR值的偶聯(lián)技術(shù)。

Ambrx/浙江醫(yī)藥：Ambrx有著特有的專有非天然氨基酸定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù),，其HER2 ADC藥物ARX788也已經(jīng)進(jìn)入了2/3期臨床,，此外另一款靶向CD70的ADC ARX305也有望在2020年進(jìn)入臨床。

多禧生物（未上市）：多禧生物在小分子毒素開發(fā)上有豐富經(jīng)驗(yàn),，其Trop-2 ADC JS108與君實(shí)達(dá)成合作,，已于2020.9月進(jìn)入了1期臨床；此外還有HER2 ADC產(chǎn)品DX126-262處于臨床階段,。

美雅珂生物（未上市）：美雅珂生物與Synaffix達(dá)成合作,，獲得了其專有的GlycoConnect?和HydraSpace? ADC技術(shù)的非排他性權(quán)益。GlycoConnect?是一種定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù),，能夠利用天然糖基化位點(diǎn)實(shí)現(xiàn)定點(diǎn)偶聯(lián),。HydraSpace?是一種高極性化的連接子技術(shù)，有望開發(fā)出更優(yōu)性能的ADC產(chǎn)品,。目前美雅珂生物已有靶向HER2、EGFR和Claudin18.2的三款A(yù)DC產(chǎn)品處于臨床階段,。

?新產(chǎn)品推出可能會慢于預(yù)期,。臨床試驗(yàn)的進(jìn)展可能不及公司的預(yù)期。國家藥品監(jiān)督管理局審批所需時(shí)間可能會超出我們的預(yù)期。

?臨床藥物開發(fā)過程漫長,、成本較高,，結(jié)果存在不確定性。相關(guān)公司可能無法按計(jì)劃完成候選藥物的臨床試驗(yàn),。

?相關(guān)公司候選藥物的商業(yè)銷售盈利情況可能會不及預(yù)期,。

?制藥行業(yè)改革或監(jiān)管可能給相關(guān)公司帶來意外影響。

?技術(shù)升級迭代更新風(fēng)險(xiǎn),。

本文摘自：2020年12月23日已經(jīng)發(fā)布的《ADC藥物蓄勢待發(fā),，有望引領(lǐng)下一個十年的新藥研發(fā)》

分析員 何子瑜 SAC 執(zhí)業(yè)證書編號：S0080518120001 SFC CE Ref：BNF440

聯(lián)系人 周王濱 SAC 執(zhí)業(yè)證書編號：S0080120090084

分析員 鄒  朋 SAC 執(zhí)業(yè)證書編號：S0080513090001 SFC CE Ref：BCC313