2020年5月，百時美施貴寶（BMS）公司宣布,，美國食品和藥物管理局（FDA）已經(jīng)批準,，PD-1免疫檢查點抑制劑Opdivo（歐狄沃,，nivolumab,，納武利尤單抗）聯(lián)合CTLA-4抑制劑Yervoy（伊匹木單抗,，ipilimumab，易普利姆瑪）用于一線治療PD-L1陽性（≥1%）,、EGFR或ALK陰性的成人轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）,。

基于以下兩個臨床研究：

1、Checkmate-9LA研究

百時美施貴寶（BMS）宣布一項關鍵3期臨床試驗初步顯示,，Opdivo加低劑量Yervoy同時聯(lián)合化療一線治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）,，在預先指定的中期分析中達到了總生存期（OS）的主要終點,；且Opdivo加低劑量Yervoy顯示出的安全性和兩次化療的安全性反映了免疫療法和化學藥物在一線治療NSCLC中的已知安全性。

該研究是一項開放性,、多中心、隨機3期臨床,，與單純化療（最多四個周期，隨后進行可選的培美曲塞維持治療）對比,，評估Opdivo（360 mg Q3W）加Yervoy（1 mg / kg Q6W）聯(lián)合化療（兩個周期）一線治療晚期NSCLC患者（無論是否有PD-L1表達以及組織學檢查如何）,。試驗組患者接受了長達兩年的治療,，或者直到疾病進展或出現(xiàn)不可接受的毒性,；對照組的患者接受了多達四個周期的化療和可選的培美曲塞維持治療（如果符合條件）,，直到疾病進展或出現(xiàn)毒性,。主要終點是OS,，次要終點包括無進展生存期,、總緩解率和根據(jù)生物標志物的功效指標,。

結(jié)果顯示

1. O+Y+2周期化療組OS獲益明顯！

研究顯示,，相比單純化療，O+Y+2周期化療組能夠顯著延長患者的OS,降低31%的死亡風險,。也可以觀察到PFS和ORR的明顯獲益！繼續(xù)延長隨訪時間（至少12.7個月）顯示：與單用化療相比,，聯(lián)合治療組能夠為患者帶來更長的OS，中位OS分別為15.6 vs 10.9個月,。1年的OS率分別為63%和47%,。亞組分析顯示，無論患者PD-L1表達高低,，均顯示出臨床獲益,。

2. 安全性：重度不良反應無明顯增加

3～4級治療相關不良事件的發(fā)生率兩組相似,，O+Y+2周期化療聯(lián)合治療組為47%,，化療組為38%,。

2,、CheckMate-227研究

這是一項開放,、隨機Ⅲ期臨床試驗,，旨在對比鉑類雙聯(lián)化療與nivolumab或nivolumab+ipilimumab或nivolumab+鉑類雙聯(lián)化療在未經(jīng)化療的晚期或復發(fā)性NSCLC患者的療效及安全性。

主要研究方法

研究共納入2220例未經(jīng)化療的晚期或復發(fā)性非小細胞肺癌（NSCLC）患者,，隨機分為4組：

nivolumab 3mg/kg，每2周1次,；ipilimumab 1mg/kg，每6周1次,；鉑類雙聯(lián)化療藥物包括順鉑,、吉西他濱,、培美曲塞和紫杉醇,。

根據(jù)PD-L1表達進行分組：

①對于PD-L1≥1%的患者（1189例）,，繼續(xù)隨機分為三組：NIVO（3 mg/kg Q2W）+IPI（1mg/kg Q6W）組,、化療組,、NIVO單藥（240mg Q2W）組,。

②對于PD-L1＜1%的患者（550例），也隨機分為三組：NIVO+IPI組,、化療組、NIVO（360 mg Q3W）+化療組,。

3年隨訪結(jié)果顯示

1. PD-L1≥1%患者組：

①PD-L1≥1%的患者NIVO+IPI組和化療組的中位OS分別為17.1個月和14.9個月,，聯(lián)合治療降低了21%的死亡風險,，具有顯著的統(tǒng)計學差異（HR=0.79,，P=0.007）。

②NIVO+IPI組和化療組的3年OS率分別為33%和22%（化療）,。

③3年隨訪,，PD-L1≥1%的患者中,， NIVO+IPI組中確認有療效的患者,，其中38%在3年后仍有療效，化療組4%,。雙免療效持續(xù)有效更加顯著,。

2. PD-L1＜1%患者組：

①在隨訪的3年時間里,，相比化療,，PD-L1＜1%的患者NIVO+IPI組相比化療組OS獲益度更大,，，下調(diào)了36%的死亡風險,！

②NIVO+IPI組和化療組的3年OS率分別為34%和15%（化療）,。

③3年隨訪,，PD-L1小于1%的患者中,， NIVO+IPI組中確認有療效的患者,，其中34%在3年后仍有療效,，化療組0%,。雙免療效持續(xù)有效更加顯著。

補充：對于TMB≥10 個突變/Mb的患者,，兩種免疫治療藥物聯(lián)合的療效優(yōu)于單純化療。該臨床研究結(jié)果也提示,，對于晚期非小細胞肺癌需要同時檢測PD-L1和TMB，在TMB高的情況下可以聯(lián)合應用兩個免疫藥物治療,。