鐵死亡是近年來新發(fā)現(xiàn)的一種程序性細(xì)胞死亡形式,，其特征是脂質(zhì)活性氧的鐵依賴性堆積,，并在乳腺癌等疾病中起著重要的作用。乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一,，雖其病因及發(fā)病機制尚未闡明,，但通過激活鐵死亡途徑能抑制乳腺癌細(xì)胞增殖，改善對化療藥物的耐藥性,，增強對放療的敏感性及抑制癌細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,，可作為乳腺癌患者治療的潛在新靶點。本文將對鐵死亡發(fā)生機制及在乳腺癌治療中的作用進行綜述,。

近年來,，研究發(fā)現(xiàn)鐵死亡（ferroptosis）是一種不同于細(xì)胞凋亡、焦亡和壞死的程序性細(xì)胞死亡,，以鐵依賴性脂質(zhì)活性氧（lipid reactive oxygen species,，LipROS）堆積造成的細(xì)胞死亡為特征[1-2]。鐵死亡在腫瘤,、神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)等疾病中起著重要的作用,，并可通過調(diào)控鐵死亡來干預(yù)這些疾病的進展[3]，因此鐵死亡成為近年來的研究熱點。

乳腺癌是威脅女性健康的惡性腫瘤之一,，化療藥物耐藥是影響乳腺癌療效的重要因素,。通過誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡是癌癥治療的常見策略，鐵死亡作為一種新型細(xì)胞死亡形式,，在乳腺癌治療中具有重要作用[4],。本文將對鐵死亡發(fā)生機制及在乳腺癌治療中的作用進行綜述。

1.1 鐵在鐵死亡中的作用

鐵作為鐵死亡的催化劑或調(diào)控因子,，導(dǎo)致鐵催化的Fenton反應(yīng)產(chǎn)生的Lip-ROS直接損傷細(xì)胞引起程序性細(xì)胞死亡[5],。因此，鐵離子螯合劑去鐵胺（deferoxamine,，DFO）和親脂性抗氧化劑α-生育酚可以逆轉(zhuǎn)Lip-ROS堆積引起的細(xì)胞死亡,。

1.2 鐵死亡的特征

鐵死亡與其他已確定的細(xì)胞死亡方式不同，具有其獨特的形態(tài)學(xué)和生化特征[1],，形態(tài)學(xué)特征主要是線粒體皺縮,、線粒體嵴減少或消失、線粒體膜密度增加,、線粒體膜破裂及細(xì)胞核形態(tài)正常,，但缺乏染色質(zhì)凝集等[6]。生化特征主要是鐵和Lip-ROS水平的升高以及谷胱甘肽（glutathione,，GSH）耗竭,、谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）失活,、線粒體膜電位降低等[2],。

1.3 鐵死亡發(fā)生機制

在細(xì)胞發(fā)生鐵死亡的過程中，細(xì)胞膜上的多不飽和脂肪酸（PUFA）在酯氧合酶（lipoxygenase,，LOX）和鐵的催化下產(chǎn)生Lip-ROS,，而Lip-ROS的清除主要由GPX4完成[7]。當(dāng)胱氨酸谷氨酸反向轉(zhuǎn)運體（cystine/glutamate antiport）,，又稱systemXc-被抑制時,，阻礙胱氨酸（cystine，Cys）向細(xì)胞內(nèi)導(dǎo)入,，減少合成GSH所必需的半胱氨酸,，GSH合成受阻導(dǎo)致GSH依賴性GPX4失活，造成細(xì)胞內(nèi)Lip-ROS堆積,，從而引起細(xì)胞的氧化性損傷[1, 6],。因此，抑制systemXc-,、GSH耗竭和GPX4失活成為誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生鐵死亡的關(guān)鍵環(huán)節(jié),。

systemXc-是調(diào)節(jié)鐵死亡過程中的重要靶點,，研究表明erastin、柳氮磺胺吡啶（sulfasalazine,，SAS）,、索拉非尼（sorafenib）能與相關(guān)的轉(zhuǎn)運蛋白結(jié)合，阻斷systemXc-的轉(zhuǎn)運功能,，誘導(dǎo)細(xì)胞死亡[8-9],。而丁硫氨酸-亞砜亞胺則能直接抑制GSH合成，導(dǎo)致GSH依賴性酶GPX4失活,，使細(xì)胞內(nèi)的Lip-ROS不能被GPX4所清除,，堆積在細(xì)胞內(nèi)造成細(xì)胞氧化性損傷[10]。小分子化合物RSL3可直接與GPX4共價鍵結(jié)合使GPX4失活,，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Lip-ROS堆積,，驅(qū)動細(xì)胞程序性鐵死亡[11]。此外,，由erastin,、SAS誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡能被鐵死亡抑制劑ferrostatin-1[12]、liproxstatin-1[13]所逆轉(zhuǎn),。研究提示,，通過調(diào)節(jié)鐵死亡發(fā)生機制及使用相關(guān)誘導(dǎo)劑和抑制劑可達到調(diào)控腫瘤細(xì)胞生長的作用（圖 1）[14]。

鐵死亡在調(diào)節(jié)某些類型腫瘤細(xì)胞（如胰腺導(dǎo)管細(xì)胞癌,、肝細(xì)胞癌等）的生長中起著不可忽視的作用,，探索鐵死亡相關(guān)調(diào)節(jié)機制在腫瘤中的作用對于腫瘤的認(rèn)識與治療均有較大的意義。

目前,，大多數(shù)化療藥物是通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡而起作用,，若發(fā)生腫瘤細(xì)胞凋亡逃逸則產(chǎn)生化療耐藥性，克服化療耐藥性是亟待解決的問題,。作為一種新型程序性細(xì)胞死亡,，鐵死亡具有獨特的特征，通過使用鐵死亡誘導(dǎo)劑及抑制劑（表 1）在腫瘤的治療中顯示出巨大的潛力[14],。激活鐵死亡途徑后能誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡[15]，特別是在耐藥的情況下增強對化療藥物的敏感性,，如順鉑聯(lián)合鐵死亡誘導(dǎo)劑erastin能顯著地改善抗腫瘤活性,，顯示出鐵死亡在腫瘤治療中的重要性[16]。研究表明,，鐵死亡可作為腫瘤抑制的新靶點,，為臨床腫瘤的治療開辟新途徑[10]。

3.1 鐵死亡的抑癌作用

癌細(xì)胞表現(xiàn)出異常的氨基酸代謝和對特定氨基酸的依賴性,，這可能給癌癥患者的治療提供潛在的靶點,。Chen等[17]研究發(fā)現(xiàn),，三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）細(xì)胞中Cys缺乏時具有高致死性,，DFO和ferrostatin-1可阻礙因Cys缺乏引起的細(xì)胞死亡,，提示Cys缺乏時可誘導(dǎo)TNBC細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。此外,，喻浩宸等[18]研究發(fā)現(xiàn),，SAS通過抑制systemXc-的功能性亞基xCT蛋白和GPX4蛋白的表達及促進二價金屬離子轉(zhuǎn)運體1（divalent metal transporter 1，DMT1）的表達,，使乳腺癌ZR-75-1細(xì)胞中活性氧大量堆積,，從而觸發(fā)細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。

3.2 參與協(xié)同抗癌作用

Ma等[19]研究發(fā)現(xiàn),，西拉美新和拉帕替尼具有協(xié)同誘導(dǎo)乳腺癌MDA-MB-231,、MCF-7、ZR-75和SKBr3細(xì)胞系發(fā)生死亡,，其死亡機制和細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的Lip-ROS及FeCl3的水平升高相關(guān),，并且ferrostatin-1和DFO能逆轉(zhuǎn)由西拉美新和拉帕替尼引起的細(xì)胞死亡。該研究亦發(fā)現(xiàn)單獨使用拉帕替尼或聯(lián)合西拉美新使用后,，降低鐵轉(zhuǎn)運蛋白的表達,，減少鐵輸出到細(xì)胞外；同時增加轉(zhuǎn)鐵蛋白的表達,，促進鐵運輸?shù)郊?xì)胞內(nèi),，使細(xì)胞內(nèi)含鐵量增多，催化鐵依賴性Lip-ROS產(chǎn)生,。當(dāng)過表達鐵轉(zhuǎn)運蛋白或沉默轉(zhuǎn)鐵蛋白表達時,，可減少細(xì)胞內(nèi)Lip-ROS的產(chǎn)生和細(xì)胞死亡，表明西拉美新和拉帕替尼的協(xié)同抗癌作用是通過鐵死亡途徑發(fā)揮作用,。

3.3 增強放療敏感性

鐵飽和型乳鐵蛋白（holo-lactoferrin,，Holo-Lf）是乳鐵蛋白的一種鐵飽和形式，能增強erastin誘導(dǎo)MDA-MB-231細(xì)胞發(fā)生鐵死亡及增強細(xì)胞對放療的敏感性,。Zhang等[20]研究發(fā)現(xiàn),，Holo-Lf能抑制MDAMB-231細(xì)胞活力，聯(lián)合erastin可進一步抑制細(xì)胞活力,，細(xì)胞中碘化丙啶（propidium iodide,，PI）熒光值增高和Lip-ROS產(chǎn)生增多；相反缺鐵型乳鐵蛋白（apolacto ferrin,，Apo-Lf）則顯著降低MDA-MB-231細(xì)胞中PI熒光值,，并減少Lip-ROS的生成。該研究還發(fā)現(xiàn),，Holo-Lf能顯著下調(diào)MDA-MB-231和MCF-7細(xì)胞中的GPX4表達,，而Apo-Lf則顯著上調(diào)該2種細(xì)胞中的GPX4表達,。Holo-Lf聯(lián)合放療劑量4 Gy處理MDA-MB-231細(xì)胞，可使Lip-ROS生成顯著增高,，表明放療能促進細(xì)胞發(fā)生鐵死亡,，增強放療敏感性。

3.4 抑制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移

遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)是乳腺癌死亡的主要原因[21],，腦轉(zhuǎn)移是HER-2陽性乳腺癌的獨立危險因素,，HER-2靶向治療可延長HER-2陽性乳腺癌患者的生存期，但由于化療藥物的耐藥性及藥物穿過血腦屏障的滲透性有限,，多達50%患者的腦轉(zhuǎn)移無法治愈,。酪氨酸激酶抑制劑來那替尼（neratinib）是治療HER-2陽性乳腺癌患者的重要藥物[22]。Nagpal等[23]研究發(fā)現(xiàn),，HER-2高表達的TBCP-1細(xì)胞株移植裸鼠后,，能引起較高的自發(fā)性腦和其他器官轉(zhuǎn)移，體外使用來那替尼能顯著誘導(dǎo)細(xì)胞的死亡,。該研究進一步發(fā)現(xiàn),，來那替尼誘導(dǎo)的是非凋亡方式死亡，并且這種死亡方式能被鐵死亡抑制劑liproxstatin-1逆轉(zhuǎn),，而凋亡抑制劑Q-VD則不能阻止來那替尼誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡,，表明來那替尼是通過鐵死亡途徑誘導(dǎo)TBCP-1細(xì)胞的死亡。同時來那替尼能顯著抑制裸鼠腫瘤的生長和肝,、肺及腦的轉(zhuǎn)移,，并證明與觸發(fā)鐵死亡途徑密切相關(guān)。

3.5 聯(lián)合外泌體增強抗癌作用

在癌癥治療中,，外泌體的靶向性和生物相容性具有獨特的優(yōu)勢,，增加抗癌藥物向腫瘤靶向遞送的能力。Yu等[24]研究發(fā)現(xiàn),，使用葉酸（folate,，F(xiàn)A）標(biāo)記載有erastin的外泌體（erastin@FA-exo）能特異性靶向FA受體過表達的TNBC細(xì)胞，erastin@FA-exo與游離的erastin相比對MDA-MB-231細(xì)胞的增殖和遷移具有顯著抑制作用,，并通過作用于GSH抑制GPX4表達,，導(dǎo)致Lip-ROS堆積而觸發(fā)細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。

3.6 其他

小分子誘導(dǎo)的鐵死亡對腫瘤的生長具有抑制作用,，并能增強對化療藥物的敏感性,。xCT是systemXc-的功能性亞基，負(fù)責(zé)細(xì)胞內(nèi)谷氨酸和細(xì)胞外Cys的轉(zhuǎn)換,，對TNBC細(xì)胞的存活至關(guān)重要。黏蛋白1C末端亞基（mucin 1-C,，MUC1-C）跨膜癌蛋白在TNBC細(xì)胞中異常高表達,，與xCT相結(jié)合維持GSH的氧化還原平衡,。Hasegawa等[25]研究發(fā)現(xiàn)，TNBC細(xì)胞中沉默MUC1-C表達后導(dǎo)致xCT表達下調(diào),，使GSH水平失衡,，從而誘導(dǎo)活性氧介導(dǎo)的細(xì)胞死亡，并且鐵死亡抑制劑ferrostatin-1能逆轉(zhuǎn)沉默MUC1-C表達導(dǎo)致的細(xì)胞死亡,。該研究還發(fā)現(xiàn),，沉默MUC1-C表達的TNBC細(xì)胞，暴露于多柔比星中對erastin誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡更敏感,，充分說明MUC1-C具有抗鐵死亡作用,。因此，靶向作用MUC1-C/xCT途徑可能成為誘導(dǎo)TNBC細(xì)胞死亡的潛在治療方法,。

近年來,，鐵死亡作為腫瘤的研究熱點之一，在殺死多種腫瘤細(xì)胞中發(fā)揮重要的作用,?；阼F死亡的腫瘤治療新靶點，對啟發(fā)設(shè)計治療腫瘤新藥物的策略具有重要意義,。乳腺癌的病因尚未完全清楚,，鐵死亡在乳腺癌細(xì)胞的死亡中扮演了重要的角色，而外泌體在藥物與靶點之間的信息傳遞中具有較好的作用,，若能將治療藥物和鐵死亡誘導(dǎo)劑同時包裝在外泌體內(nèi),，靶向乳腺癌細(xì)胞可有效克服治療的局限性。目前,，乳腺癌發(fā)生鐵死亡的研究主要集中于體外細(xì)胞水平,，為臨床應(yīng)用提供了相關(guān)的理論依據(jù)，探索基于鐵死亡的有效腫瘤治療新策略具有廣闊的前景,。