富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白(LGI1)抗體腦炎是一種以近記憶力下降、精神障礙,、癲癇,、面-臂肌張力障礙發(fā)作(FBDS)及低鈉血癥為主要臨床特征的自身免疫性腦炎，中老年男性多發(fā),，以顳葉,、海馬受累為主，很少合并腫瘤,，臨床可復(fù)發(fā),，早期積極治療很重要。

本研究總結(jié)了6例抗LGI1抗體腦炎的臨床特點(diǎn),，旨在提高臨床對(duì)該病的認(rèn)識(shí),，以盡早診斷，及時(shí)治療,，改善預(yù)后,。

收集2016-01-01—2018-01-31神經(jīng)內(nèi)科確診的LGI1抗體腦炎患者共6例，其中男5例,，女1例,，發(fā)病年齡48～75歲，平均(62.8±11.7)歲,。所有患者依據(jù)臨床癥狀,、體征及相關(guān)輔助檢查結(jié)果進(jìn)行確診，并符合2017年《中國(guó)自身免疫性腦炎診治專家共識(shí)》的診斷要點(diǎn)：(1)急性或亞急性起病,，進(jìn)行性加重,；(2)臨床符合邊緣性腦炎，或表現(xiàn)為FBDS,；(3)腦脊液白細(xì)胞數(shù)正?；虺瘦p度淋巴細(xì)胞性炎性反應(yīng)；(4)頭顱MRI檢查顯示雙側(cè)或者單側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)異常信號(hào),，或無(wú)明顯異常,；(5)腦電圖異常,；(6)血清和(或)腦脊液抗LGI抗體陽(yáng)性。

回顧性收集患者臨床資料,，總結(jié)其臨床表現(xiàn),、影像學(xué)、電生理學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查等特征,。6例患者均行MRI平掃及增強(qiáng)掃描，1例患者行頭顱核磁動(dòng)脈自旋標(biāo)記(ASL)灌注成像檢查,。5例患者行24h動(dòng)態(tài)腦電圖檢查,，1例行視頻腦電圖檢查。所有患者行血常規(guī),、血生化,、甲狀腺功能、腫瘤標(biāo)記物,、自身免疫抗體檢測(cè),，并行腦脊液常規(guī)、生化及自身免疫抗體檢測(cè),。6例均完善胸部CT,、腹部及盆腔超聲等腫瘤篩查檢查。

6例患者中5例出現(xiàn)FBDS,；4例出現(xiàn)近記憶力下降,；4例出現(xiàn)睡眠增多；3例出現(xiàn)癇性發(fā)作,，均為全面強(qiáng)直-陣攣發(fā)作,，其中1例病程早期表現(xiàn)為部分性發(fā)作(臨床表現(xiàn)為雙眼緊閉、雙手緊握),；3例患者出現(xiàn)精神障礙,，其中2例表現(xiàn)為視幻覺(jué)；2例患者(病例1和4)同時(shí)有FBDS和癲癇,，F(xiàn)BDS均發(fā)生于首次癇性發(fā)作之后,；3例患者伴有多汗。結(jié)果見(jiàn)表1,。

3例患者出現(xiàn)低鈉血癥(血鈉<135mmol/L),。所有病例入院時(shí)行腰椎穿刺檢查腦脊液，結(jié)果顯示2例患者腦脊液蛋白升高(正常參考值0.15～0.45g/L),，腦脊液常規(guī),、糖、氯化物正常,。6例患者血清和腦脊液LGI1抗體均陽(yáng)性,。所有患者行血清腫瘤標(biāo)志物篩查,，均未發(fā)現(xiàn)異常。胸部CT,、腹部及盆腔超聲篩查腫瘤,，均未發(fā)現(xiàn)明顯占位。結(jié)果見(jiàn)表2,。

6例患者中,，4例(例1、2,、4,、5)頭顱MRI檢查結(jié)果顯示病灶主要累及雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)及海馬，尤其在DWI及FLAIR像上病灶明顯,，呈高信號(hào)(圖1,、2)，其中例4行頭顱MRI檢查時(shí)病程達(dá)160d,，可見(jiàn)海馬萎縮(圖2),。2例(例3、6)患者頭顱MRI檢查未見(jiàn)異常,，其中病例3患者同時(shí)行頭顱核磁ASL灌注成像檢查亦未發(fā)現(xiàn)局部灌注異常,。結(jié)果見(jiàn)表3。

表1:6例LGI1抗體腦炎患者的臨床特征

注：LGI1：亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白,，表2:,、3同；FBDS：面-臂肌張力障礙發(fā)作

表2:6例LGI1抗體腦炎患者實(shí)驗(yàn)室檢查情況

注：a經(jīng)胸部CT,、腹部及盆腔超聲等檢查確認(rèn),；1mmH2O=9.8×10-3kPa

圖1:病例1頭顱MRI軸位DWI檢查(A)和FLAIR檢查(B)顯示雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)及海馬高信號(hào)

圖2:病例4頭顱MRI軸位DWI檢查示雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)及海馬高信號(hào)(A)，F(xiàn)LAIR像示雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)及海馬高信號(hào),，且存在海馬及大腦萎縮(B)

表3:6例LGI1抗體腦炎患者輔助檢查及治療情況

注：MRS：改良Rankin量表評(píng)分,；ASL：動(dòng)脈自旋標(biāo)記

6例行腦電圖檢查，1例(病例5)有局灶性慢波,，1例(病例4)出現(xiàn)癲癇樣放電,，表現(xiàn)為雙側(cè)半球節(jié)律性尖波發(fā)放，臨床有癇性發(fā)作,，該例同時(shí)存在FBDS,，但是癲癇波與FBDS無(wú)明顯時(shí)間關(guān)系。結(jié)果見(jiàn)表3,。

6例患者中,，入院時(shí)改良Rankin評(píng)分(MRS)3分者4例，2分者2例,。6例患者均使用糖皮質(zhì)激素或聯(lián)用丙種球蛋白治療,，經(jīng)治療后MRS下降,。隨訪7.8～31.2個(gè)月，中位數(shù)12.8個(gè)月,，未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)病例,。結(jié)果見(jiàn)表3。

LGI1抗體腦炎是電壓門控鉀通道復(fù)合體(VGKC)抗體相關(guān)的邊緣葉腦炎(limbic encephalitis,，LE)的一種類型,，除具有認(rèn)知障礙、癲癇和精神行為異常等常見(jiàn)的LE癥狀外,，還表現(xiàn)為FBDS,、頑固性低鈉血癥等。與其他LE不同的是,，LGI1抗體腦炎很少伴有腫瘤，且對(duì)免疫治療反應(yīng)好,。

VGKC是調(diào)節(jié)中樞和周圍神經(jīng)元興奮性的鉀通道,，主要包括LGI1抗體、接觸蛋白相關(guān)蛋白-2(contactin-associated protein-like2,，Caspr2)抗體和非其他VGKC陽(yáng)性抗體,。既往報(bào)道的大部分VGKC復(fù)合物抗體陽(yáng)性LE其實(shí)是LGI1抗體腦炎。LGI1主要表達(dá)于海馬和顳葉皮層,，是突觸前膜分泌的糖蛋白,，可與去整合素金屬蛋白酶(ADAM)家族的蛋白結(jié)合，通過(guò)控制突觸前膜的VGKC及突觸后膜的α氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(AMPAR)受體進(jìn)而影響信號(hào)傳遞,。LGI1抗體可特異性地降低LGI1與ADAM的相互作用,，導(dǎo)致神經(jīng)興奮性異常，從而出現(xiàn)認(rèn)知障礙,、癲癇,、精神行為異常等相應(yīng)的臨床癥狀。

FBDS是該病一個(gè)特征性的表現(xiàn),。有研究報(bào)道40%LGI1抗體陽(yáng)性腦炎患者臨床伴有FBDS,，其表現(xiàn)為短暫、頻發(fā),、無(wú)意識(shí)的同側(cè)面部,、上肢乃至下肢的肌張力障礙樣發(fā)作。癲癇和FBDS一樣,，均為L(zhǎng)GI1抗體腦炎患者常見(jiàn)和突出的臨床表現(xiàn),，癲癇可以是LGI1抗體腦炎的首發(fā)癥狀，一些患者還表現(xiàn)為多種形式的癲癇發(fā)作,。關(guān)于FBDS是癲癇發(fā)作還是錐體外系反應(yīng)一直存在爭(zhēng)議,。

該組5例患者伴FBDS,，3例存在癲癇發(fā)作，其中病例1及病例4同時(shí)存在癲癇和FBDS,，病例4腦電圖可見(jiàn)尖波節(jié)律性發(fā)放,，但和FBDS發(fā)作無(wú)時(shí)間關(guān)系，且在早期診斷未明確時(shí)僅給予抗癲癇治療并未使FBDS緩解,。這與文獻(xiàn)報(bào)道的存在FBDS的腦炎患者規(guī)律服用抗癲癇藥物改善不明顯但激素治療后可使FBDS明顯減少或消失的結(jié)果相符,，均不支持FBDS是癲癇發(fā)作的一種形式。

LGI1抗體陽(yáng)性腦炎頭顱MRI特點(diǎn)為約2/3的患者頭顱MRI檢查顯示累及雙側(cè)顳葉,、海馬的高FLAIR,、T2信號(hào)，部分患者也可能呈單側(cè)海馬病灶,，基底節(jié)也可受累,。該組6例患者中4例可見(jiàn)雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)及海馬異常信號(hào)，其中病例4因病程較長(zhǎng),，治療不及時(shí),，出現(xiàn)海馬萎縮。這和既往研究結(jié)果相符,。有文獻(xiàn)報(bào)道臨床有FBDS的腦炎患者同時(shí)存在基底節(jié)病變,，功能神經(jīng)影像檢查可同時(shí)發(fā)現(xiàn)基底節(jié)區(qū)代謝異常，亦支持FBDS為錐體外系反應(yīng),，是一種特殊形式的不自主運(yùn)動(dòng),。目前普遍認(rèn)為，一旦出現(xiàn)FBDS,，及時(shí)治療可阻止疾病進(jìn)展,。

LGI1抗體腦炎的另一個(gè)特征是抗利尿激素不適當(dāng)分泌綜合征所致的低鈉血癥。有研究報(bào)道其發(fā)生率為60%～88%,，其機(jī)制可能與LGI1抗體在下丘腦和腎臟共表達(dá)有關(guān),。LGI1抗體腦炎的低鈉血癥一般為輕度至中度，容易糾正,。

本組患者中3例存在低鈉血癥,，1例以低鈉血癥所致精神萎靡起病，經(jīng)積極補(bǔ)鈉可短暫糾正,，但仍反復(fù)出現(xiàn),，通過(guò)給予免疫治療，隨疾病好轉(zhuǎn),，低鈉血癥亦被糾正,。在某種程度上，血鈉水平也許可以反映疾病的嚴(yán)重程度,。

認(rèn)知障礙是LGI1抗體腦炎的常見(jiàn)臨床表現(xiàn),。本研究中4例患者出現(xiàn)近記憶力下降,，其中1例以近記憶力下降起病。有文獻(xiàn)報(bào)道95%的LGI1抗體腦炎患者有認(rèn)知功能障礙,，主要表現(xiàn)為記憶障礙,，以近記憶力下降為主，還可出現(xiàn)定向障礙,。

有研究認(rèn)為認(rèn)知障礙的發(fā)生與LGI1抗體腦炎的病程有關(guān),，認(rèn)知障礙可能在發(fā)病時(shí)表現(xiàn)比較隱匿。

Malter等研究發(fā)現(xiàn),，89%的LE患者經(jīng)8個(gè)月的隨訪中表現(xiàn)有記憶障礙,，約65%的患者經(jīng)26個(gè)月的隨訪中仍有認(rèn)知障礙，并認(rèn)為認(rèn)知功能障礙與海馬萎縮相關(guān),。本研究6例患者中4例出現(xiàn)近記憶力下降,，其中3例頭顱MRI表現(xiàn)為顳葉內(nèi)側(cè)、海馬異常信號(hào),。在多數(shù)LGI1抗體腦炎患者中,，認(rèn)知障礙發(fā)生較晚，F(xiàn)BDS比其他癥狀出現(xiàn)得早,，因此，一旦臨床出現(xiàn)FBDS后,，及早進(jìn)行免疫治療可能會(huì)阻止認(rèn)知障礙的發(fā)展,。

LGI1抗體腦炎的治療主要包括免疫治療和對(duì)癥治療。一線免疫治療包括糖皮質(zhì)激素,、丙種球蛋白,、血漿置換等。有研究報(bào)道早期聯(lián)用丙種球蛋白,、血漿置換的療效優(yōu)于單用激素,。

本研究6例患者經(jīng)免疫治療后均有效，MRS評(píng)分下降,，精神癥狀,、癲癇等完全緩解，但2例患者仍存在記憶障礙,。多數(shù)研究認(rèn)為L(zhǎng)GI1抗體腦炎患者經(jīng)免疫治療后,，癥狀可明顯改善，癲癇和FBDS發(fā)作減少,，但認(rèn)知功能改善較慢,，記憶障礙可能會(huì)永久存在。Shin等研究LGI1抗體腦炎相關(guān)病例發(fā)現(xiàn),，大劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合血漿置換可保護(hù)顳葉的結(jié)構(gòu)和功能,，避免今后出現(xiàn)難治性癲癇的可能,。還有研究表明，長(zhǎng)期免疫治療不僅可減輕癲癇發(fā)作,，而且可預(yù)防長(zhǎng)期并發(fā)癥,，包括海馬萎縮和持續(xù)記憶損傷。

LGI1抗體腦炎主要為非副腫瘤性腦炎,。有研究結(jié)果顯示,，9%～20%的VGKC相關(guān)LE患者被發(fā)現(xiàn)有惡性腫瘤或副腫瘤，主要包括胸腺瘤或小細(xì)胞肺癌,。本組患者在病程及隨訪中均未發(fā)現(xiàn)腫瘤,。盡管目前LGI1抗體腦炎與腫瘤的關(guān)系尚不清楚，但仍有必要行腫瘤篩查及隨訪,，尤其是對(duì)老年患者和免疫治療無(wú)效者,。LGI1抗體腦炎的自然病程多為單相性疾病，只有18%的患者有復(fù)發(fā),。

綜上所述,，LGI1抗體相關(guān)LE較少見(jiàn)，易漏診或誤診,。當(dāng)在臨床中遇到表現(xiàn)為急性或亞急性起病的LE,，尤其伴有FBDS、低鈉血癥的患者時(shí),，應(yīng)盡快完善血或(和)腦脊液的LGI1抗體檢測(cè),，盡早開(kāi)始免疫治療，以減輕癥狀,，改善預(yù)后,。

參考文獻(xiàn)（略）