1臨床資料

患者, 男, 28歲, 以“進行性四肢無力,、頭面部及四肢肌肉萎縮2a”為主訴入院,。2a前出現(xiàn)四肢無力,、頭面部,、四肢肌肉萎縮, 雙上肢持重物困難, 伴雙手握拳后不易松開, 遇冷加重, 雙下肢可獨立行走, 雙足拖地, 易跌倒, 肌肉萎縮以顳肌、咬肌較為明顯, 進行性加重, 漸出現(xiàn)聲音嘶啞,、飲水易嗆咳,。日間嗜睡, 大小便正常。適齡結婚, 1女體健,。否認類似疾病家族史,。體格檢查:發(fā)育正常, 體型消瘦, 脫發(fā)。高級智能正常, 面部咀嚼肌,、咬肌肌肉萎縮顯著, 呈斧狀臉,。高腭弓, 軟腭上抬無力, 咽反射存在, 飲水嗆咳, 吞咽困難, 構音障礙, 聲音嘶啞。肩部,、四肢肌肉萎縮,。四肢肌張力正常, 肌力:左上肢Ⅳ級, 余肢體Ⅴ?級, 以遠端肌力較差, 跨閾步態(tài), 走“一”字不穩(wěn)。病理征:雙側Chaddock征 (+-) , 雙側Babinski征 (+-) , 雙側掌頜反射陽性, 余未見陽性體征,。

輔助檢查:四肢肌電圖及MEP、SSEP, 四肢被檢肌呈輕度肌源性改變, 放松狀態(tài)可見肌強直電位,。MEP及SSEP未見異常,。皮質醇、促腎上腺皮質激素節(jié)律:ACTH (凌晨12點):5.6pg/mL, ACTH (上午8點):35.6pg/mL (7.2~63.3) , ACTH (下午4點) :18.2pg/mL (4~32) , 皮質醇 (凌晨12點) :175ng/mL, 皮質醇(上午8點) :996ng/mL (171~536) , 皮質醇 (下午4點) :511ng/mL,。24h (64~327) , 尿游離皮質醇:132nmol/mL, 甲狀腺功能:FT3:4.54pmol/L, FT4:9.22 pmol/L, TSH:10.26 uIU/mL (0.34~5.6) , OGTT試驗:胰島素測定 (空腹):4.8uU/mL (2.4~7.1) ;胰島素測定 (30min) :50.9uU/mL;胰島素測定 (60 min) :4.8uU/mL;胰島素測定 (120min):17.5uU/mL;性激素:促卵泡生成素:19.7mIU/mL(1.5~12.4) ;促黃體生成素:10.32mIU/mL (0~8.6) ;泌乳素:20.12ng/mL (4.04~15.2) ;心電圖正常,。行垂體MRI未見異常。

基因檢測結果:基因檢測結果顯示患者DMPK基因的3’非翻譯區(qū)的CTG重復數(shù)超過50,。未能確定具體的CTG重復數(shù),。診斷為強直性肌營養(yǎng)不良Ⅰ型。

2討論

強直性肌營養(yǎng)不良分為兩型,DMl和DM2兩型, DMl基因位點位于不穩(wěn)定的CTG三核苷酸3’UTR的DMPK.基因定位于19q13.3, DM2基因位點位于不穩(wěn)定的CCTG四核苷酸重復擴張的鋅指9基因的內(nèi)含子內(nèi), 基因定位于3q2,。強直性肌營養(yǎng)不良Ⅰ型根據(jù)發(fā)病年齡可以分為5型 (詳見表1) ,。強直性肌營養(yǎng)不良Ⅰ型發(fā)病年齡及嚴重程度與CTG重復序列的長度中度相關, 尤其是重復次數(shù)小于400時[1]。當重復序列次數(shù)大于400時, 由于體細胞嵌合體出現(xiàn), 行基因測序的部分細胞不能反映多器官內(nèi)重復序列的長度[2],。強直性肌營養(yǎng)不良Ⅰ型發(fā)病率高于強直性肌營養(yǎng)不良Ⅱ型, 且是成人最為常見的肌營養(yǎng)不良疾病, 本文主要討論成人發(fā)病的強直性肌營養(yǎng)不良Ⅰ型相關文獻,。

成人發(fā)病的強直性肌營養(yǎng)不良Ⅰ型幾乎累及了人體所有系統(tǒng), 但不同系統(tǒng)嚴重程度不同。骨骼肌是強直性肌營養(yǎng)不良主要累及的系統(tǒng), 表現(xiàn)為肌強直,、肌無力和肌萎縮,。肌強直于肌萎縮之前數(shù)年或同時發(fā)生, 累及手部動作、進食、行走,。肌萎縮最常累及的是顳肌,、咀嚼肌、而后為肢體遠端肌肉,、胸鎖乳突肌,、肢體近端肌肉[3]。顳肌及咬肌萎縮往往合并雙眼瞼下垂,、脫發(fā)等構成強直性肌營養(yǎng)不良的獨特面容,。強直性肌營養(yǎng)不良Ⅰ型累及心血管系統(tǒng)最為常見的表現(xiàn)為傳導阻滯和心率不齊。10a隨訪研究發(fā)現(xiàn), 30%患者由于心臟并發(fā)癥死亡[4],?；颊咭部梢员憩F(xiàn)為猝死、進行性左心室功能不全,、缺血性心臟病等,。呼吸系統(tǒng)受累主要是由于膈肌無力引起的咳痰無力及肺活量減低[5], 強直性肌營養(yǎng)不良Ⅰ型患者的的早期死亡40%是由吸入性肺炎進而引起的呼吸衰竭造成[4]。全身麻醉是造成呼吸衰竭的最常見誘因[6],。強直性肌營養(yǎng)不良Ⅰ型累及神經(jīng)系統(tǒng), 在磁共振上可見腦白質病變及特定區(qū)域的腦皮質缺失, 臨床表現(xiàn)多樣[7,8],。一定的認知和智能受損很常見, 但較先天性及兒童期發(fā)病的強直性肌營養(yǎng)不良要輕微的多, 且很少發(fā)展為癡呆。不同程度的日間嗜睡癥狀在強直性肌營養(yǎng)不良Ⅰ型患者中發(fā)生率39%以上[9],。且患者在額葉,、頂葉、顳葉神經(jīng)心理功能及面部表情識別功能受損上, 與精神分裂相似[8,10,11],。累及胃腸道, 常見癥狀為腹痛,、吞咽困難、嘔吐,、腹瀉,、飲食嗆咳和大便失禁, 最常見的胃腸道癥狀與腸易激綜合征相似[12,13]。內(nèi)分泌系統(tǒng)受累發(fā)生率最高的為性功能異常, 男性由于輸精管的萎縮導致睪丸萎縮導致不育, 且不育可為強直性肌營養(yǎng)不良的唯一癥狀[14], 女性表現(xiàn)為習慣性流產(chǎn)和月經(jīng)紊亂, 且懷孕并發(fā)癥如自發(fā)流產(chǎn),、產(chǎn)程延長,、留置胎盤、產(chǎn)后出血發(fā)生率增加,。累及眼部出現(xiàn)白內(nèi)障及視網(wǎng)膜色素變性, 最常見的為白內(nèi)障, 特征表現(xiàn)為后極部彩紅樣點片狀渾濁,。有報道表明, 白內(nèi)障極早出現(xiàn)的病例高達90%, 但引起視力明顯減退者占少數(shù)。且白內(nèi)障的嚴重程度與CTG擴增數(shù)目的多少并無相關性且其進展與肌無力,、肌萎縮的進展并無明顯聯(lián)系[15],。特征性白內(nèi)障可作為強直性肌營養(yǎng)不良一個主要的甚至唯一的臨床特征為早期診斷提供重要臨床依據(jù)。現(xiàn)漸發(fā)現(xiàn)部分視網(wǎng)膜色素改變?nèi)缰┲霕由匚s并未引起視力減退, 這些癥狀可能一直被忽視,。

注:上表反映了強直性肌營養(yǎng)不良Ⅰ型表型,、臨床癥狀、CTG重復次數(shù)、發(fā)病年齡,、死亡年齡的關系;/未見相關統(tǒng)計

強直性肌營養(yǎng)不良現(xiàn)確診方法為基因檢測,。本病例據(jù)基因檢測結果可診斷為強直性肌營養(yǎng)不良Ⅰ型, 但未能進一步明確重復序列次數(shù)?；颊咧饕奂傲斯趋兰〖皟?nèi)分泌系統(tǒng),。肌強直表現(xiàn)為握拳后伸展困難, 肌萎縮已累及顳肌、咀嚼肌,、四肢肌肉,、咽喉肌, 較為嚴重, 并表現(xiàn)出典型的斧狀面。內(nèi)分泌系統(tǒng)主要表現(xiàn)為高胰島素血癥,、異常皮質醇節(jié)律,。患者行OGTT試驗顯示糖耐量受損,、高胰島素血癥, 這是由于突變DMPK的mRNA的直接毒性作用導致胰島素受體異常剪接, 形成了對胰島素較不敏感的同等型[16],。據(jù)統(tǒng)計35%強直性肌營養(yǎng)不良患者糖耐量異常, 但強直性肌營養(yǎng)不良患者糖尿病發(fā)生率是否增高還未有定論。異常皮質醇節(jié)律可能由于腎上腺皮質對于ACTH的敏感性和 (或) 糖皮質激素代謝的異常,。該患者還出現(xiàn)促卵泡生成素,、促黃體生成素、泌乳素異常, 考慮皆是強直性肌營養(yǎng)不良表現(xiàn),。

隨著對強直性肌營養(yǎng)不良分子機制的研究, 現(xiàn)已提出更為有效,、特異的新治療方法。靶向分子治療尤其是反義寡核苷酸 (ASO) 治療于體外,、動物模型中都已經(jīng)取得了成功,。有研究給予強直性肌營養(yǎng)不良Ⅰ型轉基因小鼠全身給予ASO, 快速的敲除了骨骼肌中CUG (exp) RNA, 糾正該病的生理學、組織病理學,、轉錄組學特點, 且用藥結束后藥效持續(xù)了1a時間[1],。但在人體試驗中如何在無毒的劑量下, 準確的選定受累組織仍然是一個難題,。強直性肌營養(yǎng)不良Ⅰ型的早期死亡70%是由心肺并發(fā)癥引起, 積極的監(jiān)控及及時治療可有效的減低病死率及患病率 (見表2) ,。

參考文獻(略)