2019年4月25日,，肺騰邀請到了中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科的楊廣建醫(yī)生為大家?guī)砹艘粓鼍实木€上答疑,，為了讓大家更好地回聽與了解本次答疑內(nèi)容,，肺騰將內(nèi)容整理如下，希望各位患友能從中得到學(xué)習(xí)和借鑒,。

答疑部分

答：這個問題很有前瞻性,，患者有這樣的疑問可以理解，但目前還沒有進(jìn)行過這樣的試驗,。所以插入突變在靶向治療耐藥后使用免疫治療效果如何目前沒法回答。但2018年ASCO上報道過,，免疫治療對EGFR/HER2 20號外顯子突變及EGFR敏感突變患者的療效是不同的,。

報到中樣本雖然比較少,，但發(fā)現(xiàn)免疫治療對EGFR20號外顯子突變患者的客觀有效率在25%左右，有25%的患者會出現(xiàn)腫瘤的縮小,，中位PFS為2.9個月,，但對于EGFR經(jīng)典敏感突變患者,，使用免疫治療的效果是不佳的,。

所以我們醫(yī)院內(nèi)科的王燕教授也針對此開展了一項前瞻性免疫治療對EGFR20號外顯子插入突變有效性及安全性的II期臨床試驗，希望大家有機(jī)會參加入組,，借以明確免疫治療在插入突變患者身上的療效。

靶向藥耐藥后先用波齊替尼還是免疫治療無定論,，因目前波齊替尼在中國無藥可獲得，這里沒辦法做任何推薦。在患者體力狀態(tài)好的情況下，通過檢測PD-L1,、TMB及預(yù)測免疫療效的一些負(fù)性指標(biāo)，依據(jù)患者自身情況可以考慮使用免疫治療,。

答：目前,，EGFR20 插入突變的治療還沒辦法與免疫治療相聯(lián)系,，因為沒有證據(jù)表明免疫治療對EGFR20插入突變患者的療效。還是強(qiáng)調(diào)建議患者在自身情況較好,、機(jī)體免疫狀態(tài)較好且腫瘤負(fù)荷較低的情況下盡早考慮免疫治療,，而不是在走投無路、身體狀態(tài)極差,、機(jī)體免疫系統(tǒng)崩潰的狀態(tài)才使用,。

在后線治療中用免疫治療會出現(xiàn)超進(jìn)展，這個原因目前還沒有定論,，只是回顧性分析某些免疫治療后已經(jīng)發(fā)生超進(jìn)展患者的基因,，并從中發(fā)現(xiàn)了某些基因或通路的改變（如EGFR擴(kuò)增、MDM2/MDM4擴(kuò)增等）,，預(yù)示可能與超進(jìn)展發(fā)生有關(guān),。

所以插入突變的患者選擇免疫治療時要慎重，不是每個人使用了都會有效,，而且免疫治療也不是萬能的,，它的有效率只有20%-30%。免疫治療后疾病爆發(fā)進(jìn)展與之前的治療關(guān)系不大,。

答：這位患者采取化療聯(lián)合免疫的治療方案是一個大膽的嘗試?，F(xiàn)有的一些數(shù)據(jù)研究都已經(jīng)表明,，某些EGFR突變患者可以從免疫治療中獲益,，所以患者使用免疫聯(lián)合化療在前期可能會有一些獲益,。

但現(xiàn)在患者是腎上腺、骨,、淋巴結(jié)都出現(xiàn)了轉(zhuǎn)移進(jìn)展,，后續(xù)需要根據(jù)腫瘤負(fù)荷及既往病情緩解情況來決定是否調(diào)整治療。具體的治療方案需要患者的主治醫(yī)生在充分了解患者病情的轉(zhuǎn)歸下進(jìn)行調(diào)整,。

總之,，目前對于插入突變患者沒有一個統(tǒng)一的治療指南，還需要更多的摸索與研究,。如果患者化療聯(lián)合免疫后進(jìn)展較快，腫瘤負(fù)荷較大,，要轉(zhuǎn)換治療方案,，如換其他方案化療或聯(lián)合抗血管生成藥物治療,。如果患者的骨,、腎上腺轉(zhuǎn)移不是很嚴(yán)重，全身其他病灶控制的比較穩(wěn)定,，可以在繼續(xù)現(xiàn)有全身治療基礎(chǔ)上進(jìn)行局部治療干預(yù),，以幫助患者更好地進(jìn)行病情控制。

答：這其實更多是護(hù)理方面的問題,?；颊呖人缘脑蛴泻芏喾N，如各種病原感染導(dǎo)致的咳嗽,、既往肺部基礎(chǔ)疾病導(dǎo)致的咳嗽或腫瘤導(dǎo)致的咳嗽等,。若為腫瘤導(dǎo)致的咳嗽，治療咳嗽的根本在于有效的全身治療手段,，并適當(dāng)?shù)膶ΠY治療緩解咳嗽癥狀,。

當(dāng)全身治療沒有發(fā)揮療效之前，常規(guī)的一些止咳化痰藥如氨溴索,、乙酰半胱氨酸,、止咳糖漿、復(fù)方甘草片等可考慮應(yīng)用,，若是比較頑固的咳嗽,，尤其是腫瘤進(jìn)展導(dǎo)致的嚴(yán)重干咳，需要輔用特殊的止咳藥,，如磷酸可待因,、阿桔片，但這些藥都屬于毒麻處方藥,，需要醫(yī)生根據(jù)患者的病情開具處方應(yīng)用,，患者不能私自購買服用。

答：這個問題比較復(fù)雜,，要明確中藥使用的目的，如果是為了抗腫瘤,，其實不建議患者和靶向藥同時服用,，中藥加西藥抗腫瘤藥物雙管齊下，有些患者往往會承受不住藥物的副作用,。如患者出現(xiàn)早搏,，首先要找出早搏的原因，并針對早搏進(jìn)行對癥治療,，如常規(guī)心電圖檢查,、動態(tài)心電圖檢查，甚至是心臟電生理的檢查,，看患者是否出現(xiàn)了心臟功能性或器質(zhì)性的改變,。

早搏的出現(xiàn)也可能與某些抗腫瘤藥物有關(guān)，在原因不明情況且早搏明顯時,，建議停用抗腫瘤藥物,，在心內(nèi)科專業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)下積極對癥治療心臟癥狀。對于早搏嚴(yán)重,，發(fā)作頻率高甚至嚴(yán)重影響到患者的身體機(jī)能或體力時,，不適合行放化療，因為放化療對心臟也有毒副作用,。

如果患者發(fā)現(xiàn)了心臟早搏問題,，一定要及時去心血管科進(jìn)行專業(yè)咨詢，早期尋找病因,、及時干預(yù)治療,，在心臟功能穩(wěn)定后才可繼續(xù)或調(diào)整抗腫瘤治療。

答：靶向藥物治療的一個常見副作用就是皮疹,。皮膚科針對皮疹會采取對癥治療,，如常用的類固醇類軟膏或止癢、防感染的藥物。如果皮疹嚴(yán)重,，需要及時皮膚科就診,，在專業(yè)醫(yī)生指導(dǎo)下口服治療皮疹并預(yù)防皮疹可能引起的繼發(fā)感染。

患者同時還需要做好皮膚的清潔護(hù)理,，避免手抓撓患處,，早期做好皮疹的預(yù)防和干預(yù)比大規(guī)模爆發(fā)時再干預(yù)更有效。患者皮疹容易集中在頭面部,，因為這些地方皮膚及毛囊細(xì)胞生長活躍,，且頭發(fā)、油脂等附著會導(dǎo)致這些部位皮疹伴發(fā)細(xì)菌感染的幾率升高,。

平日針對頭部皮疹可以采用金銀花煎劑進(jìn)行頭部清洗,，或外用皮膚科藥膏，甚至可以口服一些抗組胺藥,、抗生素等進(jìn)行治療,。

當(dāng)皮疹嚴(yán)重的情況下需要停用靶向藥，等皮疹消退后再繼續(xù)服用或進(jìn)行靶向藥物劑量調(diào)整,。如果皮疹嚴(yán)重到難以通過自我護(hù)理解決,，可考慮中藥調(diào)理，進(jìn)行內(nèi)服或外敷,，傳統(tǒng)中國醫(yī)學(xué)針對皮疹辯證分型并指導(dǎo)用藥,，有時也會產(chǎn)生意想不到的治療效果。

答：肺腺癌晚期放療屬于局部姑息治療,，所以患者目前應(yīng)該進(jìn)行全身治療處理,，根據(jù)目前指南以及此插入突變（D770_N771insG），是不推薦靶向藥物的,。如果患者體力狀態(tài)比較好,，可以選擇化療聯(lián)合抗血管藥物的治療方案。

這位患者是后端插入突變,，對臨床現(xiàn)有的靶向藥物基本原發(fā)耐藥,，所以不推薦一線使用靶向藥物治療,。針對骨轉(zhuǎn)移可以做局部放療?；颊吣壳靶枰碇委熯M(jìn)行控制,，同時要完善腦核磁檢查除外合并腦轉(zhuǎn)移。

答：這是一個很好的問題，這個現(xiàn)象產(chǎn)生的原因,，舉例說就像一塊吸滿水的海綿,，擰第一次會出很多水，但海綿中的水不會被擠干,，之后第二次,、第三次擠出的水會越來越少，會給人水已經(jīng)擠完的錯覺,。與之類似,，抗腫瘤方案有效時，腫瘤前期會明顯縮小,，后來的變化可能會很微小,。當(dāng)腫瘤明顯縮小后，就會達(dá)到一個相對穩(wěn)定的狀態(tài),，腫瘤大小趨于穩(wěn)定,，不再縮小，這代表腫瘤在持續(xù)的被控制中,，證明現(xiàn)有的治療是有效的,，可以繼續(xù)使用。

在后續(xù)的服藥期間,，患者還要做好腫瘤的監(jiān)測,，如腫瘤標(biāo)記物、胸部CT,，以便及早發(fā)現(xiàn)一些耐藥跡象進(jìn)行提前處理,。根據(jù)現(xiàn)有的知識和治療水平，插入突變患者的腫瘤在保持穩(wěn)定的情況下不生長就已經(jīng)很不錯了,，不能寄希望用現(xiàn)有的治療徹底消除腫瘤,，這對于IV期肺癌的治療是不現(xiàn)實的。

答：首先第一代EGFR-TKI治療后端插入是無效的，已經(jīng)被排除在外了。第二代EGFR-TKI如阿法替尼,、達(dá)克替尼治療插入突變的有效率總體只在8.7%左右,，中位PFS在2-3個月之間。

但第三代EGFR-TKI（奧希替尼）針對EGFR20外顯子插入突變,，目前國外正在進(jìn)行II期臨床試驗,，針對插入突變奧希替尼試驗用量是160mg Qd，該試驗?zāi)壳斑€在進(jìn)行中,，暫未公布相關(guān)研究數(shù)據(jù),。但在體外細(xì)胞試驗和動物模型中觀察到奧希替尼與其甲基化代謝產(chǎn)物AZD5104對某些EGFR插入突變亞型有抑制作用。

所以奧希替尼對于插入突變的療效目前還沒有得到數(shù)據(jù)驗證,，如果雙倍劑量下的數(shù)據(jù)優(yōu)于阿法替尼,，或許它也是一種不錯的選擇，因為其副反應(yīng)明顯低于阿法替尼,。如果數(shù)據(jù)表明奧希替尼效果與阿法替尼相差不大,，那對于奧希替尼治療插入突變也就不會有更多期待了。

答：首先這兩個突變都是EGFR20號外顯子上的少見點突變,，并非插入突變。尤其是S768I,，我們認(rèn)為它是EGFR的少見敏感突變,，是可以采取靶向治療的（如第1、2,、3代EGFR-TKI）,。V769L相對少見，目前對它還未有較深刻的研究,。

該患者同時合并兩個點突變屬于EGFR復(fù)合突變,，這類患者的治療也需要探索。阿法替尼作為第二代EGFR-TKI--,，可以抑制這兩個基因,，但誰強(qiáng)誰弱無法確定在LUX-LUNG系列研究中已經(jīng)明確了阿法替尼對EGFR18號G719X、20號S768I,、21號L861Q 三個少見點突變的療效,，客觀有效率在71.1%左右。所以使用阿法替尼后,，患者病情若沒有得到有效控制,，需要調(diào)整后續(xù)治療方案,。

答：這個問題很專業(yè)，簡單解釋以基因報告上的766號位點為界,，發(fā)生于766位點之前的插入叫做前端插入,，766位點之后的插入叫做后端插入，前端插入突變約占10%左右,，對比后端插入,，對EGFR-TKI的敏感性更高。后端插入突變患者對EGFR-TKI原發(fā)耐藥,，這也是臨床上最常見的類型，約占90%左右,。

所以臨床上后端插入患者是我們的重點研究對象,，我們也希望未來能夠從中發(fā)現(xiàn)這類患者的耐藥機(jī)制。從今天的活動中也能看出,，很多的病友及家屬都是有備而來,，做足了功課，提問的問題也都非常專業(yè),、前沿,，插入突變的后續(xù)治療也非常需要有你們這樣學(xué)習(xí)精神的病友及家屬積極參與。

今天特別感謝肺騰助手這個平臺給到我們大家這樣一個交流學(xué)習(xí)的機(jī)會,，也希望中國的藥企,、腫瘤學(xué)家能夠共同為EGFR20號外顯子插入突變的患者做出努力。另外,，也希望今年波齊替尼,、TAK-788在中國的臨床試驗順利開展，讓更多中國EGFR20外顯子插入突變肺癌患者看到新藥治療的曙光,。