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溶瘤病毒，或者說(shuō)優(yōu)先殺死癌細(xì)胞的病毒,，已經(jīng)被討論和測(cè)試了幾十年,。2015年，美國(guó)食品藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)了一種針對(duì)黑色素瘤的溶瘤病毒,。但是,，針對(duì)轉(zhuǎn)移性癌癥，它們一直面臨著一個(gè)壓倒性的障礙：人類免疫系統(tǒng),。人類免疫系統(tǒng)迅速捕獲注入血液中的病毒,，并將它們轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟，即身體的垃圾處理工廠,。在一項(xiàng)新的研究中,，來(lái)自美國(guó)埃默里大學(xué)和凱斯西儲(chǔ)大學(xué)的研究人員如今成功地規(guī)避了這一障礙。他們重新設(shè)計(jì)了人類腺病毒,，使得這種病毒不容易被先天免疫系統(tǒng)的一部分捕獲,。這使得將這種病毒注射到血液中而不會(huì)引起大規(guī)模的炎癥反應(yīng)成為可能。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2020年11月25日的Science Translational Medicine期刊上,，論文標(biāo)題為“Systemic cancer therapy with engineered adenovirus that evades innate immunity”,。論文第一作者為埃默里大學(xué)研究員Svetlana Atasheva博士和凱斯西儲(chǔ)大學(xué)研究生Corey Emerson。
經(jīng)過(guò)改造的腺病毒(綠色)通過(guò)人肺腺癌結(jié)節(jié)傳播,，導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡(紅色),。圖片來(lái)自Science Translational Medicine, 2020, doi:10.1126/scitranslmed.abc6659。
這項(xiàng)研究報(bào)道了這種重新設(shè)計(jì)的病毒的低溫電鏡（cryo-EM）結(jié)構(gòu),，而且還報(bào)道了它能夠消除小鼠體內(nèi)的播散性腫瘤,。
論文共同通訊作者Dmitry Shayakhmetov博士說(shuō)，“在靜脈注射病毒時(shí),，由于先天性免疫系統(tǒng)，大多數(shù)溶瘤病毒被直接送入肝臟,，不能影響轉(zhuǎn)移瘤,。相比之下，我們認(rèn)為將修飾后的病毒以足夠高的劑量全身性地遞送,，可以抑制腫瘤生長(zhǎng),，同時(shí)不會(huì)引發(fā)危及生命的全身性毒副作用。”
Shayakhmetov與凱斯西儲(chǔ)大學(xué)藥理學(xué)系教授,、結(jié)構(gòu)生物學(xué)家Phoebe Stewart博士合作了15年,，他們的工作重點(diǎn)是：重新設(shè)計(jì)腺病毒。這種遞送系統(tǒng)已被用于數(shù)十項(xiàng)癌癥臨床試驗(yàn)中,，以刺激宿主抗腫瘤反應(yīng),。
腺病毒也是基因治療研究的核心。Shayakhmetov回憶起1999年Jesse Gelsinger的死亡,，Gelsinger是一名參加基因治療臨床試驗(yàn)的志愿者,，死于與遞送到血液中的高劑量腺病毒載體有關(guān)的細(xì)胞因子風(fēng)暴和多器官衰竭。他說(shuō),，這一事件促使他對(duì)腺病毒進(jìn)行了重新設(shè)計(jì),，使之不會(huì)引發(fā)強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)。他認(rèn)為這種重新設(shè)計(jì)的腺病毒是一種平臺(tái)技術(shù),，可以針對(duì)多種類型的癌癥進(jìn)行調(diào)整和定制,，甚至可以針對(duì)單個(gè)癌癥患者進(jìn)行個(gè)性化的癌癥治療。
Shayakhmetov說(shuō),，“這是一種治療轉(zhuǎn)移性癌癥的新途徑,。你可以用刺激癌癥免疫力的基因和蛋白來(lái)武裝它，可以組裝這種病毒的衣殼,，就像你在堆積樂(lè)高積木一樣,。”
2012年,，Shayakhmetov和Stewart的實(shí)驗(yàn)室在Science期刊上發(fā)表了關(guān)于腺病毒如何與血液中的一種宿主因子--凝血因子X(jué)---相互作用的低溫電鏡分析,。
Stewart說(shuō)，“有時(shí),，即使是結(jié)構(gòu)蛋白的微小變化也可能是災(zāi)難性的,，并阻止傳染性病毒的組裝。在這種情況下,，我們?cè)谌齻€(gè)地方對(duì)腺病毒進(jìn)行了修飾,，以盡量減少這種病毒與特定血液因子的相互作用。我們發(fā)現(xiàn),，這種病毒仍然可以組裝并保持感染和殺死腫瘤細(xì)胞的功能,。”
對(duì)修飾后的腺病毒仍有可能形成一種較慢建立的適應(yīng)性免疫反應(yīng),，類似于接種疫苗后觀察到的情況,。Shayakhmetov說(shuō)，一組病毒可以用于對(duì)癌癥患者進(jìn)行連續(xù)給藥,，以延長(zhǎng)治療效果,。
他說(shuō),，“我們的研究是首次發(fā)現(xiàn)我們可以修改天然IgM與腺病毒的結(jié)合。我們引入了防止病毒在血液中失活并阻止它被肝臟巨噬細(xì)胞捕獲的突變,，肝臟巨噬細(xì)胞是我們身體中最大的免疫細(xì)胞池,，可以捕獲和消滅病原體。到目前為止,，主流觀點(diǎn)認(rèn)為,，任何有規(guī)律的重復(fù)結(jié)構(gòu)，如這種病毒的外殼（即衣殼）,，都會(huì)吸引低親和力的天然IgM抗體結(jié)合,，導(dǎo)致它迅速失活并從血液中清除?！?br>
這些研究人員還替換了腺病毒中與人類細(xì)胞整合素（integrin）相互作用的部分,，將這一部分替換為另一種人類蛋白---將這種病毒靶向腫瘤細(xì)胞的層粘連蛋白α1（laminin-α1）---的序列。Emerson和Stewart獲得了這種重新設(shè)計(jì)的腺病毒的高分辨率低溫電鏡結(jié)構(gòu),。
當(dāng)注射到小鼠體內(nèi)時(shí),，高劑量的標(biāo)準(zhǔn)腺病毒會(huì)在幾天內(nèi)引發(fā)肝臟損傷和死亡，但是這種重新設(shè)計(jì)的腺病毒不會(huì)如此,。這種重新設(shè)計(jì)的腺病毒可以消除一些移植了人類肺癌細(xì)胞的小鼠身上的播散性腫瘤,，但不能消除所有小鼠身上的腫瘤：大約35%的小鼠出現(xiàn)了完全的反應(yīng)，沒(méi)有可檢測(cè)到的腫瘤,，存活時(shí)間也延長(zhǎng)了,。這些研究人員發(fā)現(xiàn)，肺部的腫瘤部位被轉(zhuǎn)化為瘢痕組織,。如今,，Shayakhmetov實(shí)驗(yàn)室正在探索進(jìn)一步提高完全反應(yīng)者比例的方法。
Shayakhmetov說(shuō),，在臨床上,，轉(zhuǎn)移性肺癌將是最適合測(cè)試溶瘤病毒療效的癌癥類型。這種技術(shù)還可以用于基因治療應(yīng)用,。1.Svetlana Atasheva et al. Systemic cancer therapy with engineered adenovirus that evades innate immunity. Science Translational Medicine, 2020, doi:10.1126/scitranslmed.abc6659.2.Engineered 'stealth bomber' virus could be new weapon against metastatic cancerhttps:///news/2020-11-stealth-bomber-virus-weapon-metastatic.html
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