轉(zhuǎn)自:腫瘤醫(yī)學(xué)論壇

乳腺癌是全球性疾病,，發(fā)病率居全球女性惡性腫瘤首位。雖然在乳腺癌診治方面已取得巨大進(jìn)展,，但對于晚期乳腺癌患者,，目前常規(guī)治療方案的效果并不理想，尤其是三陰性乳腺癌（TNBC）患者,，接受傳統(tǒng)化療藥物治療的晚期TNBC患者的中位生存期僅13個月,。近年來，針對乳腺癌免疫治療的研究逐漸增多,，雖然乳腺癌被認(rèn)為是弱或中等免疫原性的腫瘤,，但研究發(fā)現(xiàn)，免疫治療在部分乳腺癌患者中也具有良好的治療效果，其中研究最多的是靶向程序性死亡受體1（PDCD1,，也稱PD-1）和程序性死亡受體配體1（PDCD1LG1,，也稱PD-L1）的抗體。隨著各種PD-1/PD-L1抗體的獲批和免疫治療生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn),，對于乳腺癌免疫治療的研究也取得了較大的進(jìn)展,。本文就PD-1/PD-L1抗體免疫治療和免疫生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

01

PD-1/PD-L1信號通路是免疫治療中研究最集中的靶向通路,。腫瘤細(xì)胞利用這一信號通路躲避免疫監(jiān)測從而實現(xiàn)免疫逃逸,，腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞均可過度表達(dá)PD-L1，當(dāng)T細(xì)胞表面的PD-1與PD-L1結(jié)合時,，T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)會受到抑制,，使腫瘤細(xì)胞逃脫免疫殺傷。PD-1或PD-L1抗體可阻斷PD-1與PD-L1的相互結(jié)合,，重新激活T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng),。

02

激素受體（HR）陽性（+）是指雌激素受體（ER）和（或）孕激素受體（PR）陽性（+）。內(nèi)分泌治療是HR+乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,，但部分患者會出現(xiàn)內(nèi)分泌治療耐藥,，導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展。KEYNOTE-028研究評估了PD-1抗體——派姆單抗單藥治療HR+,、人表皮生長因子受體2（HER2）陰性（-）,、PD-L1+晚期乳腺癌患者的臨床療效，總緩解率為12%,。但Tolaney等開展的Ⅱ期臨床研究（NCT03051659）比較了化療藥物甲磺酸艾瑞布林聯(lián)合或不聯(lián)合派姆單抗治療HR+轉(zhuǎn)移性乳腺癌的效果,，中期結(jié)果表明，兩組患者的無進(jìn)展生存期（PFS）無明顯差異,。因此,，尚需更多的研究結(jié)果以證實PD-1/PD-L1抗體對HR+乳腺癌的有效性。

對HER2+乳腺癌患者進(jìn)行抗HER2靶向治療可使患者獲得生存獲益,，但仍有部分患者對靶向治療的反應(yīng)不佳,，因此，研究者開始探索靶向治療聯(lián)合免疫治療在HER2+乳腺癌患者中的治療效果,。研究發(fā)現(xiàn),，接受曲妥珠單抗治療患者的PD-1更容易被阻斷。KATE2研究比較了曲妥珠單抗-美坦新偶聯(lián)物（T-DM1）聯(lián)合PD-L1抗體——阿特珠單抗,，與T-DM1聯(lián)合安慰劑治療HER2+晚期乳腺癌的療效,，在PD-L1+亞組中兩藥聯(lián)合取得了較好的臨床效果。PANACEA研究納入了曲妥珠單抗耐藥的HER2+晚期乳腺癌患者進(jìn)行派姆單抗聯(lián)合曲妥珠單抗治療,，結(jié)果顯示,，PD-L1+亞組中有15%的患者獲得了客觀反應(yīng),。以上結(jié)果表明，PD-1/PD-L1抗體與曲妥珠單抗聯(lián)合治療HER2+,、PD-L1+晚期乳腺癌能夠協(xié)同增效,，但還需要更多的研究結(jié)果來驗證。

03

TNBC患者的ER,、PR和HER2均為陰性，化療是其唯一的全身治療方法,。TNBC患者復(fù)發(fā)較快,，總生存情況較其他分子分型更差，但TNBC具有腫瘤淋巴細(xì)胞浸潤程度高,、PD-L1表達(dá)水平高及高突變負(fù)荷的特征,，因此，大量臨床研究在TNBC中開展,。

KEYNOTE-086研究對轉(zhuǎn)移性TNBC患者進(jìn)行派姆單抗治療,，結(jié)果顯示，客觀緩解率（ORR）為21.4%,，中位總生存期（OS）為18個月,，表明派姆單抗單藥對轉(zhuǎn)移性TNBC安全、有效,。但KEYNOTE-119研究比較了派姆單抗單藥與化療單藥治療轉(zhuǎn)移性TNBC的療效,，結(jié)果顯示，與化療單藥相比,，派姆單抗單藥未延長TNBC患者的OS,。因此，TNBC患者的PD-1/PD-L1抗體單藥治療目前尚無法取代化療,。

TNBC具有高度異質(zhì)性,，只有小部分患者對PD-1/PD-L1抗體治療敏感，因此,，有必要采用聯(lián)合治療以增強腫瘤對PD-1/PD-L1抗體的敏感性,，實現(xiàn)更好的治療效果。

IMpassion130研究納入了晚期TNBC患者,，分別給予阿特珠單抗+白蛋白結(jié)合型紫杉醇,、安慰劑+白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療，結(jié)果顯示,，在PD-L1+亞組中,，接受阿特珠單抗+白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療患者的OS明顯長于安慰劑+白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療的患者（25個月vs 18個月）?；诖隧椦芯拷Y(jié)果,，美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)了阿特珠單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇用于PD-L1+晚期TNBC患者的一線治療。

PD-1/PD-L1抗體與化療藥物不僅可同時應(yīng)用，也可序貫應(yīng)用以提高免疫治療的療效,。TONIC研究發(fā)現(xiàn),，短期多柔比星或順鉑化療后進(jìn)行PD-1抗體——納武單抗序貫治療可提高其對轉(zhuǎn)移性TNBC患者的療效，多柔比星組患者的ORR為35%,，順鉑組為23%,。SAFIR02-IMMUNO研究（NCT02299999）比較了轉(zhuǎn)移性TNBC患者化療后序貫PD-L1抗體度伐魯單抗或維持化療的效果，結(jié)果顯示,，化療后序貫度伐魯單抗獲益更明顯,。上述研究表明，化療誘導(dǎo)后序貫PD-1/PD-L1抗體可發(fā)揮協(xié)同增效的作用,。

在新輔助治療方面,，KEYNOTE-522研究納入了早期TNBC患者，新輔助治療隨機分為派姆單抗+化療組或安慰劑+化療組,，結(jié)果顯示,，與單純化療患者相比，派姆單抗+化療組患者的病理完全緩解率更高（64.8%vs 51.2%）,，且與PD-L1表達(dá)狀態(tài)無關(guān),。表明早期TNBC患者在新輔助化療中加入PD-1/PD-L1抗體可能有獲益，為TNBC新輔助治療提供了新思路,。

表皮生長因子受體（EGFR）可通過蛋白激酶B（PKB,，又稱AKT）/雷帕霉素靶蛋白（MTOR）通路、AKT/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）通路和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1（ERK1）/細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶2（ERK2）通路上調(diào)PD-L1的表達(dá),，此外,，EGFR可通過糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）/叉頭框蛋白P3（FOXP3）軸提高調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量及活性。未來尚需要進(jìn)一步研究來證實PD-1/PD-L1抗體與EGFR抑制劑聯(lián)合應(yīng)用于TNBC的有效性,。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）可上調(diào)PD-1的表達(dá),，并通過激活血管內(nèi)皮生長因子受體2（VEGFR2）/磷酯酶C（PLC）/鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶/活化T細(xì)胞核因子（NFAT）信號通路以提高其他免疫檢查點受體的表達(dá)，包括T細(xì)胞免疫球蛋白及黏蛋白域蛋白3（TIM3）,、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA4）,、淋巴細(xì)胞活化基因3（LAG3），導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞耗竭,。NEWBEAT研究（UMIN000030242）探討納武單抗聯(lián)合紫杉醇和VEGF抑制劑——貝伐珠單抗,，一線治療HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的療效，結(jié)果顯示,，TNBC亞組和HR+亞組的ORR分別為83.3%和71.7%,。PD-1/PD-L1抗體與VEGF抑制劑聯(lián)合為HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者提供了新的治療選擇。PI3K/AKT/MTOR通路激活可上調(diào)PD-L1的表達(dá),，并促進(jìn)免疫抑制細(xì)胞因子的分泌,，如CC趨化因子配體20（CCL20）,、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-23（IL-23）,，抑制CD8+T細(xì)胞的活化,。AKT抑制劑——帕他色替，聯(lián)合阿特珠單抗和紫杉醇一線治療晚期TNBC,，結(jié)果顯示,，ORR達(dá)73%，且治療效果與PD-L1表達(dá)情況無關(guān),。目前,，尚需更多數(shù)據(jù)來證實帕他色替聯(lián)合阿特珠單抗的有效性。聚腺苷酸二磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（PARP）抑制劑通過使GSK-3β失活,，進(jìn)而上調(diào)PD-L1的表達(dá)，導(dǎo)致免疫抑制,，因此,，聯(lián)合PD-1/PD-L1抗體可能協(xié)同增效。MEDIOLA研究探討PRAP抑制劑——奧拉帕利,，與度伐魯單抗聯(lián)合治療乳腺癌易感基因（BRCA）突變的HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的臨床療效,，治療28周后疾病控制率為50%，表明二藥聯(lián)用能達(dá)到預(yù)期的腫瘤控制效果,。PD-1/PD-L1抗體聯(lián)合PARP抑制劑具有廣闊的應(yīng)用前景,。

04

腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）是存在于腫瘤癌巢內(nèi)及間質(zhì)中，以淋巴細(xì)胞為主的異質(zhì)性淋巴細(xì)胞群,。TIL對乳腺癌免疫治療效果的預(yù)測作用與TIL種類,、乳腺癌分子分型及發(fā)展階段相關(guān)，但二者間的關(guān)系目前尚存在爭論,。研究顯示,，TNBC的TIL浸潤程度最高，其次為HER2+型乳腺癌,。TNBC患者TIL的水平越高,，免疫治療效果越好，其數(shù)量與無病生存期等預(yù)后呈正相關(guān),。KEYNOTE-086研究發(fā)現(xiàn),，轉(zhuǎn)移性TNBC中，豐富的間質(zhì)TIL與派姆單抗較好的療效密切相關(guān),。但目前TIL對乳腺癌免疫治療效果的預(yù)測作用尚不明確,，需進(jìn)行更多深入的研究。

隨著FDA批準(zhǔn)PD-1/PD-L1抗體用于惡性腫瘤的治療,，PD-L1表達(dá)水平也列入各級指南,，成為篩選臨床患者是否適用相應(yīng)抗體治療的重要免疫生物標(biāo)志物,。

除腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L1外，淋巴細(xì)胞,、巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞也會表達(dá)PD-L1,，因此，評估PD-L1表達(dá)水平的方法有以下三種：①腫瘤細(xì)胞陽性評分（TPS）指腫瘤細(xì)胞中PD-L1+細(xì)胞所占比例,；②聯(lián)合陽性評分（CPS）指PD-L1+的腫瘤細(xì)胞,、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的總數(shù)相對于腫瘤細(xì)胞總數(shù)的比例分?jǐn)?shù),；③免疫細(xì)胞PD-L1表達(dá)情況也被單獨考慮,。

PD-L1表達(dá)采用免疫組化法檢測，目前,，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的免疫組化法檢測抗體包括28-8,、22C3、SP142,、SP263,。Blueprint項目對上述4種抗體進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示,，28-8,、22C3和SP263主要對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行染色，且檢測結(jié)果相似,，而SP142對免疫細(xì)胞的染色更為突出,。這4種抗體均進(jìn)行免疫細(xì)胞染色，與腫瘤細(xì)胞染色相比,，免疫細(xì)胞染色的異質(zhì)性更大,，且由于臨界值不同，判斷標(biāo)準(zhǔn)也存在差異,。

IMpassion130研究采用SP142檢測腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞的PD-L1表達(dá),，在TNBC患者中，PD-L1主要表達(dá)于腫瘤浸潤免疫細(xì)胞上,，且其PD-L1表達(dá)水平可預(yù)測阿特珠單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇的獲益情況,，PD-L1+組患者的中位PFS和OS都更長。PD-L1+免疫細(xì)胞中,，CD8+T細(xì)胞較多,，只有當(dāng)免疫細(xì)胞的PD-L1表達(dá)為陽性時，CD8+T細(xì)胞才有預(yù)測獲益的作用,，TIL中PD-L1+細(xì)胞也較多,，同樣，只有當(dāng)免疫細(xì)胞的PD-L1表達(dá)為陽性時,，TIL含量高的患者才可能獲益,。研究者同時也應(yīng)用22C3和SP263檢測腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞的PD-L1表達(dá)情況,，SP142和SP263進(jìn)行免疫細(xì)胞PD-L1表達(dá)評估，22C3采用CPS評分,，結(jié)果發(fā)現(xiàn),，﹥97%的SP142檢測陽性的患者在22C3和SP263檢測中結(jié)果也為陽性，且當(dāng)SP142和22C3檢測均為陽性時,，可預(yù)測阿特珠單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇的PFS和OS獲益情況,。

綜上所述，PD-L1的表達(dá)水平對PD-1/PD-L1抗體療效的預(yù)測作用在不同的研究中有較大差異,，因PD-L1表達(dá)的異質(zhì)性,、檢測方法及判讀標(biāo)準(zhǔn)未統(tǒng)一等多種原因，各乳腺癌分子分型,、利用何種檢測方法及檢測何種細(xì)胞的PD-L1表達(dá),，以達(dá)到預(yù)測PD-1/PD-L1抗體療效的目的，尚需更多研究,。

腫瘤突變負(fù)荷（TMB）是指每百萬堿基中被檢出發(fā)生體細(xì)胞突變的總數(shù),，或每一個腫瘤所檢測出的突變數(shù)。由于腫瘤體細(xì)胞突變而產(chǎn)生的新抗原,，能誘導(dǎo)機體的抗腫瘤免疫反應(yīng)，因此,，TMB水平較高的患者對免疫治療藥物反應(yīng)較好,。相對肺癌高TMB腫瘤而言，乳腺癌的TMB較低,，且與分子分型相關(guān),，TNBC的TMB最高，其次為HER2+型,。對于TNBC和HER2+難治性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者而言,，TMB高的患者的OS明顯優(yōu)于TMB低的患者。TMB與乳腺癌的預(yù)后關(guān)系密切,，關(guān)于TMB預(yù)測乳腺癌PD-1/PD-L1抗體治療療效的研究有待開展,。

近年來，乳腺癌的免疫治療取得了巨大進(jìn)步,，免疫治療聯(lián)合其他藥物使各分子分型乳腺癌患者均有較好的生存獲益,，特別是給晚期TNBC患者帶來了希望，但能夠與PD-1/PD-L1抗體聯(lián)用并增效的藥物較少,，同時還缺乏能夠精準(zhǔn)預(yù)測療效及預(yù)后的免疫生物標(biāo)志物,，因此，需要進(jìn)一步加強基礎(chǔ)和臨床研究,，以提高免疫治療的療效,，并找到能夠準(zhǔn)確評價預(yù)后的免疫生物標(biāo)志物,，以達(dá)到“個體化”的免疫治療效果，為乳腺癌患者帶來福音,。