【原】正確理解臨床試驗(yàn)中的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）

醫(yī)藥魔方 2020-11-25

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風(fēng)險(xiǎn)比（HR）通常用于報(bào)告腫瘤學(xué)隨機(jī)臨床試驗(yàn)的結(jié)果。然而,，它們?nèi)匀皇桥R床醫(yī)生最困惑的概念之一,。在新型靶向和免疫治療研究進(jìn)展層出不窮的今天，由于缺乏頭對頭對比,，臨床醫(yī)生往往通過間接比較設(shè)計(jì)相近研究（如ALK一線對比克唑替尼的CROWN,、ALEX、ALTA-1L和eXalt-3研究）的HR值以窺療效優(yōu)劣,，因此更需要充分了解HR,，以有效解釋醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)，從而做出重要的治療決策,。今天,，跟大家翻譯分享一篇2011年發(fā)表在J Thorac Oncol的經(jīng)典文獻(xiàn)《What a Clinician Ought to Know: Hazard Ratios》，為臨床醫(yī)生提供如何適當(dāng)解釋HR的明確指南,。

一,、是什么？

在腫瘤學(xué)隨機(jī)臨床試驗(yàn)（RCT）中,，經(jīng)常使用風(fēng)險(xiǎn)比（HR）來估計(jì)至事件發(fā)生時(shí)間終點(diǎn)的治療效果,，如總生存期（OS）和無進(jìn)展生存期（PFS）。

HR提供了整個(gè)研究期間試驗(yàn)組和對照組之間風(fēng)險(xiǎn)率比值的估計(jì)值,。而風(fēng)險(xiǎn)率指的是研究中每個(gè)治療組在短時(shí)間間隔內(nèi)發(fā)生關(guān)注事件（包括死亡,、繼續(xù)監(jiān)測或停止監(jiān)測）的患者比例。

這個(gè)概念可以通過一個(gè)假設(shè)的例子來說明：表1所示為一項(xiàng)有兩個(gè)治療組和一個(gè)主要終點(diǎn)OS的RCT研究,。第一周,，對照組的死亡率（0.04）高于試驗(yàn)組（0.03）。第二周,，患者死亡率是第一周的兩倍：對照組為0.08,，試驗(yàn)組為0.06。通過將試驗(yàn)組的患者死亡率除以對照組的患者死亡率,，計(jì)算每周的HR（試驗(yàn)組與對照組）。盡管風(fēng)險(xiǎn)率隨時(shí)間變化，但每周的HR大致恒定（0.75）（表1）,。因此,，本RCT報(bào)告的HR為0.75。

HR通常根據(jù)腫瘤學(xué)RCT中分析生存終點(diǎn)的標(biāo)準(zhǔn)方法之一Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型計(jì)算,。簡化來說,，HR=1意味著試驗(yàn)和對照處理的等效性（圖1）；如試驗(yàn)處理（i）優(yōu)于對照,，則HR＜1,；如（ii）劣于對照，則HR＞1,。

二,、為什么有用？

對數(shù)秩和Wilcoxon檢驗(yàn)通常用于比較試驗(yàn)期間治療組之間的整個(gè)生存數(shù)據(jù),，然而僅生成p值而非治療效應(yīng)幅度或方向的估計(jì)值,。也就是說，對數(shù)秩和Wilcoxon檢驗(yàn)僅確定治療是否不同,，但不表明一種治療的程度優(yōu)于或劣于另一種,。

估計(jì)RCT生存結(jié)局幅度和方向的三種主要方法包括（i）HR，（ii）報(bào)告每個(gè)治療組的中位生存期,，（iii）時(shí)間點(diǎn)分析（如1年OS率）,，后兩者通常由KM分析生成。然而,，HR與其他兩種指標(biāo)在以下方面存在差異,。

首先，HR囊括了整個(gè)KM生存曲線中的所有信息,，因此總結(jié)了RCT整個(gè)持續(xù)時(shí)間內(nèi)的治療效果,。相比之下，中位生存期僅關(guān)注治療組生存曲線上的一個(gè)點(diǎn),，最多代表“組平均年齡”,，作為個(gè)體患者疾病控制持續(xù)時(shí)間或OS的指標(biāo)過于簡單。

其次,，HR提供了治療組之間相對療效的估計(jì)值（例如,，OS終點(diǎn)的HR = 0.75，意味著試驗(yàn)組的死亡風(fēng)險(xiǎn)相比對照組降低約25%）,。

第三,，由于上述兩種特性，建議基于HR而非中位生存期或特定時(shí)間點(diǎn)的生存概率作出優(yōu)效性和非劣效性聲明,。

最后,，可以計(jì)算校正和未校正的HR。未校正的HR根據(jù)單變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型計(jì)算，而校正的HR通常使用多變量Cox模型進(jìn)行,，即其還包含將校正的協(xié)變量,，例如年齡、性別,、疾病分期和體能狀態(tài),。與之相對的是，根據(jù)KM生存曲線推導(dǎo)的中位生存期和特定時(shí)間點(diǎn)（如1年OS率）的生存概率往往未進(jìn)行校正,。

三,、有哪些局限性？

HR的正確解釋是基于以下假設(shè)：研究期間每個(gè)時(shí)間間隔的風(fēng)險(xiǎn)率比值近似恒定,，這也被稱為“比例風(fēng)險(xiǎn)”（PH）假設(shè),。可通過正式的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)和圖表（例如,，Martingale殘差,、Schoenfeld殘差與時(shí)間的關(guān)系圖和log-negative-log plots）來確定PH假設(shè)是否成立。然而,，通常通過回顧KM生存曲線的形狀來建立假設(shè),，因而正式檢驗(yàn)的結(jié)果在文獻(xiàn)中很少報(bào)道。

如果曲線之間的分離隨時(shí)間維持,，則PH假設(shè)可能成立（圖3A）,。隨著時(shí)間的推移，分離度的輕度降低或增加可能輕微違反PH假設(shè)（圖3B）,。鑒于大多數(shù)癌癥的生存率較低,，如果試驗(yàn)持續(xù)足夠長的時(shí)間，KM曲線通常會(huì)聚集在一起,，因?yàn)橥砥诎┌Y通常無法治愈,，大多數(shù)患者已經(jīng)死亡或刪失。幸運(yùn)的是,，大多數(shù)腫瘤學(xué)臨床試驗(yàn)產(chǎn)生的KM生存曲線與PH假設(shè)相當(dāng)一致,。值得一提的是，還應(yīng)進(jìn)行Cox模型的擬合優(yōu)度評估,。

四,、如何解釋？

1,、適當(dāng)?shù)慕忉?/span>

假設(shè)一項(xiàng)評價(jià)OS的試驗(yàn)的HR為0.75,，且PH假設(shè)成立（圖3A），則可以解釋為：試驗(yàn)期間的任何時(shí)間點(diǎn),，與對照組相比,，試驗(yàn)組的死亡風(fēng)險(xiǎn)平均降低約25%或生存時(shí)間平均改善約33%,。請注意，這是平均值（假設(shè)生存數(shù)據(jù)呈指數(shù)分布）,，因此應(yīng)在整體KM曲線的背景下解釋此類生存期改善或風(fēng)險(xiǎn)降低,。

2,、不適當(dāng)?shù)慕忉尯统Ｒ婂e(cuò)誤

2.1 交叉生存曲線

如果KM曲線嚴(yán)重違背PH假設(shè)（圖3C）,，則不適合詮釋總體HR，因?yàn)镠R隨時(shí)間的變化非常顯著,。在這種情況下,，應(yīng)通過亞組分析探討是否存在定性交互作用驅(qū)動(dòng)KM曲線在整個(gè)人群中出現(xiàn)交叉（例如，男性的HR是否方向相反,，是否與女性的HR存在統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異）,。如果發(fā)現(xiàn)顯著的定性交互作用，則應(yīng)分析單個(gè)亞組的KM曲線,，以確定PH假設(shè)在這些子集中是否成立,。此外，還應(yīng)避免對所有隨機(jī)化患者人群的療效聲明,。

與任何亞組分析一樣,，除非預(yù)先規(guī)定亞組分析，觀察到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的相互作用,，并且有充分的確證性證據(jù)驗(yàn)證亞組效應(yīng),，否則不能在患者亞組內(nèi)聲稱優(yōu)效性。

2.2 臨床意義

HR是相對指標(biāo),。因此,，可以獲得與HR= 0.75相關(guān)的具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的p值（p < 0.05），這可能意味著（i）試驗(yàn)治療優(yōu)于或劣于對照組,，或（ii）如果治療之間沒有差異,，則最多有5%的機(jī)會(huì)觀察到該幅度或更極端的效應(yīng)。

這對患者來說似乎是一個(gè)積極的結(jié)果,，然而是否具有臨床意義也有待評價(jià),。為此，臨床醫(yī)生需要結(jié)合絕對指標(biāo)尋找具有一致臨床意義的改善,，例如特定時(shí)間點(diǎn)的生存概率和中位生存期,。

例如，如果HR = 0.75對應(yīng)晚期NSCLC試驗(yàn)中治療組之間的1年和2年OS率分別增加10%和20%,，可能被認(rèn)為是有臨床意義的改善,。如果考慮組間中位生存期差異，則50天的改善也可視為具有臨床意義,，而約10天的改善可能不具有臨床意義,。只有當(dāng)描述性絕對指標(biāo)展現(xiàn)出具有一致臨床意義的改善,，具備統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的HR才被稱為臨床進(jìn)展。

2.3 超出研究持續(xù)時(shí)間的HR外推

使用RCT報(bào)告的HR預(yù)測研究持續(xù)時(shí)間（從第1例患者隨機(jī)分配至末次患者訪視）后發(fā)生的情況應(yīng)非常謹(jǐn)慎,，通常不推薦使用,。在缺乏后續(xù)信息的情況下，無法確定比例風(fēng)險(xiǎn)假設(shè)是否繼續(xù)成立,。不僅如此,，后續(xù)治療或姑息治療也將嚴(yán)重影響患者的生存概率。

使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析RCT生存數(shù)據(jù),，可提供評估試驗(yàn)組與對照組相對療效的HR,。與臨床醫(yī)學(xué)中的其他一切一樣，檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)假設(shè)和預(yù)估治療效果應(yīng)始終考慮到是否具有一致的臨床意義,。畢竟,，所有這些統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)只是為了達(dá)到揭示真相和改善患者生活的崇高目標(biāo)，提供有用的治療,，避免不必要的暴露于無效或疑似有效的治療,。

參考資料：

Barraclough H, Simms L, Govindan R. Biostatistics primer: what a clinician ought to know: hazard ratios. J Thorac Oncol. 2011 Jun;6(6):978-82. doi: 10.1097/JTO.0b013e31821b10ab. Erratum in: J Thorac Oncol. 2011 Aug;6(8):1454. PMID: 21623277.

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