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《診斷》部分更新要點 1 由于非小細胞肺癌極易出現(xiàn)頸部/鎖骨上淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移,，因此在影像診斷部分添加了“頸部/鎖骨上淋巴結(jié)B 超或CT”作為Ⅰ級推薦，以增加診斷準確性和效率,。 2 在國內(nèi),，我們習(xí)慣性以胸部X片進行肺癌的篩查，但統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)顯示,，這一做法并沒有提升檢出率,，也未助益到肺癌的生存獲益。因此,，在肺癌篩查部分文字注釋部分添加強調(diào)“不建議使用胸片進行篩查”,。篩查手段首選低劑量螺旋CT。  3 基于keynote042研究（K藥對比標準含鉑化療一線治療EGFR/ALK陰性的PDL1≥1%的晚期非小細胞肺癌）的成功,，美國FDA和中國NMPA都批準了帕博利朱單抗單抗作為PDL1≥1%的驅(qū)動基因陰性的晚期NSCLC患者的一線治療,。同步中國NMPA在2019.8批準了PDL1檢測抗體（IHC 22C3）作為輔助診斷。這一系列的操作促使2020CSCO指南將分子分型部分,，將“組織標本采用免疫組化檢測PDL1表達”由之前的II級推薦上升到I級推薦,。更加夯實了晚期NSCLC基于基因突變和PDL1表達一分為二的思治療思路。具體治療見后續(xù),。   《I期-III期非小細胞肺癌》治療要點解讀 01 IA期,、IB期、IIA期,、IIB期NSCLC治療（無更新） 對于I-II期NSCLC本次無更新，總結(jié)一下整體治療原則,，兩點： （1）對于適合手術(shù)的,，采用手術(shù)±輔助化療的方式； （2）對于不適合手術(shù)的,，此阿勇放療局控±化療的模式,。   02 III期肺癌：異質(zhì)性大，需要多學(xué)科綜合評判 對于III期這類介于早期和轉(zhuǎn)移之間的一類疾病,，異質(zhì)性很大,。治療前基于完整檢查的基礎(chǔ)上，要進行能否完全性手術(shù)切除的評估,，分為三類人群： ①可完全手術(shù)切除,； ②可能完全性手術(shù)切除； ③無法完全性切除。對于可完全或可能完全切除的,，治療原則是手術(shù)為主±圍手術(shù)期化療/放療/靶向治療,。對于無法完全切除的，基于PACIFIC研究（III期不可切同步放化后加上免疫鞏固,，PFS延長近1年,，17.2:月5.6月），治療原則是同步放化療±免疫鞏固,。   III期NSCLC此次有三處更新： （1）臨床N2 預(yù)期無法行根治性切除的IIIB期患者,，上調(diào)度伐利尤單抗作為同步放化療后鞏固治療推薦等級至Ⅰ級推薦。這類患者的標準在治療是：同步放化＋免疫鞏固,。  （2）不可手術(shù)的ⅢA/ⅢB/ⅢC 期NSCLC 治療,。表格中上調(diào)度伐利尤單抗作為同步放化療后鞏固治療推薦等級至Ⅰ級推薦。這類患者的標準在治療是：同步放化＋免疫鞏固,。  （3）近幾年靶向免疫在早中期肺癌的新輔助部分研究成績不斷,，此次CSCO更新在注釋部分增加了多處研究結(jié)果匯報： ①靶向新輔助進展：對于EGFR突變的早中期肺癌患者，添加了CTONG1103 的研究結(jié)果,。 CTONG1103是由吳一龍和鐘文昭教授領(lǐng)銜的采用厄洛替尼對比GP化療作為IIIAN2非小細胞肺癌患者新輔助治療對比的一項II期臨床研究,。研究結(jié)果表明，達到主要研究終點ORR,，54.15%：34.3%（P=0.092）,；次要終點mPFS分別為21.5 vs 11.4個月（HR 0.39；95%CI 0.23~0.67,；P<0.001）,。GC化療組中，19例（54.8%）患者在疾病進展后接受了EGFR TKI治療,。OS的中位隨訪時間為32.5個月,，目前兩組的OS無顯著差異，中位OS分別為45.8 vs 39.2個月（HR 0.77,；95%CI 0.41~1.45）,，P=0.417。  ②免疫新輔助進展：注釋部分增加Checkmate 159,，LCMC3,，NADIM及NEOSTAR 等多項免疫新輔助治療研究。 針對可手術(shù)ⅢA/ ⅢB（T3N2M0）期患者,，免疫新輔助治療在2019取得多項研究結(jié)果,。如CheckMate 159研究[O藥新輔助，主要病理學(xué)緩解（MPR）為42.9%,，無治療相關(guān)手術(shù)延遲],，LCMC3研究[T藥的圍手術(shù)期處理，病理學(xué)緩解（pCR）+MPRⅣ為22%，1例手術(shù)延遲],，NADIM研究[O藥聯(lián)合化療的圍手術(shù)期處理,，pCR+MPR為85.4%，無治療相關(guān)手術(shù)延遲手術(shù)延遲）及NEOSTAR[O藥±Y藥的新輔助處理,，O藥單藥組pCR+MPR為17.4%,，O+Y組為33.3%]，JCSE01.10研究[信迪利單抗的新輔助處理,，pCR率為16.2%,，MPR率為40.5%]，基于上述研究的研究結(jié)果,，將以上研究增加至注釋部分,。當然該類研究較為初級，需要更加成熟的研究數(shù)據(jù)出爐以及長期療效觀測,，方能決定是否影響指南的臨床路徑更新,。初期的結(jié)果還是非常令人鼓舞的。  《IV期非小細胞肺癌》治療要點解讀 IV期非小細胞肺癌此次更新頗多,，以有無驅(qū)動基因突變（EGFR/ALK/ROS1/BRAF/NTRK）劃分兩大類,，前者靶向療效明顯優(yōu)于化療，以靶向治療為主,；后者以化療或化免為主,。 具有驅(qū)動基因突變的 IV期NSCLC的指南更新要點解讀 EGFR基因 （1）EGFR突變患者一線治療部分，在吉非替尼,、?？颂婺帷⒍蚵逄婺?、阿法替尼的IA類推薦基礎(chǔ)上,，新增達克替尼一線治療Ⅰ級推薦（1A 類證據(jù)）、上調(diào)奧希替尼一線治療推薦至Ⅰ級推薦（1A類證據(jù)）,，并在注釋更新FLAURA內(nèi)容,。 達克替尼是二代的EGFR-TKI，在ARCHER研究中,，對比吉非替尼一線治療EGFR突變的無腦轉(zhuǎn)移的非小細胞肺癌患者，主要研究終點PFS分別為14.7個月和9.2個月,，HR=0.59（95%CI：0.47-0.74）,，P<0.0001。ORR為75%：70%,。 奧希替尼是三代的EGFR-TKI,，在FLAURA研究中，奧希替尼對比吉非替尼/厄洛替尼一線治療EGFR突變的晚期NSCLC，主要研究終點PFS為18.9個月：10.2個月（HR = 0.46,，95% CI = 0.37 - 0.57)（p<0.0001）,，次要終點ORR為80%：76%，中位OS為38.6月：31.8月,，HR=0.80 [95% CI, 0.64–1.00],P=0.046,。 （2）EGFR耐藥處理：耐藥后治療部分，指南首先按照轉(zhuǎn)移的數(shù)量改為“寡進展/CNS進展”以及“廣泛進展”兩部分,，對于寡進展/CNS進展,，可以不更換TKI，而加入轉(zhuǎn)移病灶的局部治療,。也可以積極主動,，新增了“再次活檢明確耐藥機制”作為患者的Ⅱ級推薦；對于廣泛進展患者,，如果一線使用一代二代TKI,，基因檢測確定有無T790M繼發(fā)突變，如果陽性,，奧希替尼為IA類推薦,，新增阿美替尼Ⅱ級推薦。如果T790M陰性或三代TKI治療失敗,，后續(xù)采用化療為主,，腺癌可在化療上加入貝伐。對于靶向和含鉑化療均失敗的,，I級推薦是單藥化療,，II級推薦里單藥化療+貝伐（非鱗），安羅替尼用藥,。 新增的阿美替尼是國產(chǎn)研發(fā)上市的一類3代EGFR-TKI抑制劑,，在公布的II期研究數(shù)據(jù)中，阿美替尼治療一線耐藥后T790M的NSCLC患者,，主要終點有效率為68.4%,，12個月PFS率為53%，12個月的DOR為6.9個月,。 （3）注釋部分新增A+T一線的CTONG1509研究數(shù)據(jù)以及艾氟替尼,、特瑞普利單抗聯(lián)合化療二線治療的相關(guān)研究內(nèi)容。 CTONG1509研究是吳一龍教授領(lǐng)銜的比較厄洛替尼+貝伐單抗對比單純厄洛替尼一線治療EGFR突變非小細胞肺癌的臨床研究,，PFS為18.0:11.3月,，HR0.55，P＜0.001,。 艾弗替尼是國產(chǎn)研發(fā)的3代EGFR-TKI,，治療一線耐藥后T790M陽性的NSCLC患者,，客觀緩解率（ORR）高達76.7%，疾病控制率（DCR）為88.1%,。 特瑞普利單抗是國產(chǎn)研發(fā)的PD1單抗,，在2019WCLC，周彩存教授公布了一項特瑞普利單抗聯(lián)合化療用于EGFR TKI治療失敗的EGFR突變陽性晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的Ⅱ期臨床研究結(jié)果,。ORR為50%,，疾病控制率達87.5%，中位無進展生存期（PFS）為7.0個月,。 ALK基因 （1）一線治療部分,，在克唑替尼和阿來替尼基礎(chǔ)上，新增布加替尼brigatinib 作為一線治療Ⅲ級推薦（1A 類證據(jù)）,，國內(nèi)尚未上市,。 布加替尼的遞進基于ALTA-1研究，布加替尼對比克唑替尼一線ALK陽性患者,，中位PFS兩組分別為24.0個月：11.0個月 (HR=0.49,95%CI 0.35～0.68,；P＜0.0001)。ORR為74%：62%（P=0.0342）,。 （2）耐藥處理部分：按進展部位數(shù)目分為“寡進展/CNS 進展”以及“廣泛進展”兩部分,； 寡進展/CNS 進展部分，除了繼續(xù)原來TKI+轉(zhuǎn)移灶的局部放療外,，一線克唑替尼耐藥的也可以直接換用阿來替尼或塞瑞替尼,。對于“廣泛進展”患者，新增brigatinib 作為Ⅲ級推薦并限定用于“一代TKI 治療失敗”（3 類證據(jù)）以及l(fā)orlatinib 作為Ⅲ級推薦并限定用于“二代ALK-TKI 一線治療或一/二代ALK-TKI 治療均失敗”（3 類證據(jù)）,。注釋部分添加恩莎替尼二線治療克唑替尼耐藥ALK 陽性患者的Ⅱ期研究內(nèi)容,。 阿來替尼的ALEX/ALESIA研究。ALEX研究中,，阿來替尼對比克唑替尼一線治療,，中位PFS分別為34.8個月：10.9個月，HR0.43,。對于基線具有腦轉(zhuǎn)移的患者,，中位PFS為25.4:7.4個月,HR0.37。著重中國ALK陽性患者的ALESIA研究中,，阿來替尼可以顯著延緩CNS進展風險,，HR為0.14（95%CI：0.06-0.30）；12個月的CNS進展累積發(fā)生率,，克唑替尼和阿來替尼組分別為35.5%和7.3%,。 塞瑞替尼在專注于ALK陽性的有癥狀或進展期的腦轉(zhuǎn)移和/或腦膜轉(zhuǎn)移患者的Ⅱ期ASCEND-7研究中，整體的療效在30%～60%,。對于既往接受過腦放療和克唑替尼治療（組1）的患者,，客觀緩解率（ORR）為35.7%；對于未接受過腦放療,，但經(jīng)克唑替尼治療后（組2）的患者,，ORR為30.0%；接受過腦放療,，未接受過ALK抑制劑治療（組3）的患者,，ORR為50.0%；未接受過腦放療及ALK抑制劑治療（組4）的患者,，ORR為59.1%,。 勞拉替尼的后線數(shù)據(jù) 恩莎替尼數(shù)據(jù) ROS1基因 一線治療部分：新增恩曲替尼Entrectinib 一線治療Ⅲ級推薦（3 類證據(jù)）,并在注釋部分增加STARTRK-2，STARTRK-1 和ALKA-372-001 三項研究匯總數(shù)據(jù)（恩曲替尼治療53例ROS1陽性患者,，ORR 77.0％,，中位PFS 19.0月，中位DoR 24.6月; 顱內(nèi)客觀反應(yīng)率55.0％）,。二線治療部分：分層因素調(diào)整為“寡進展/CNS 進展“以及”廣泛進展“兩部分,。 BRAF基因 新增BRAF V600E 突變非小細胞肺癌治療。一線治療部分： 新增達拉菲尼+曲美替尼或達拉菲尼單藥一線治療BRAF V600E 突變患者Ⅲ級推薦（3 類證據(jù)）,。 恩曲替尼數(shù)據(jù) 達拉菲尼加減曲美替尼數(shù)據(jù) NTRK基因 新增NTRK 融合非小細胞肺癌治療,。新增Larotrectinib（拉羅替尼) 或Entrectinib（恩曲替尼）一線治療NTRK 融合患者Ⅲ級推薦（3 類證據(jù)）。 拉羅替尼數(shù)據(jù) 無驅(qū)動基因突變的 IV期NSCLC的指南更新要點解讀 1.無驅(qū)動基因突變的非鱗癌NSCLC （肺腺癌）治療,。 以含鉑化療,、化療+貝伐單抗、部分人群免疫單藥,、化免聯(lián)合四種方式,，更新要點較多，分別評述,。 一線治療Ⅰ級推薦部分 ①表格中“貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療+貝伐珠單抗維持治療（1A 類及2A 類證據(jù)）”中,，新增貝伐單抗批注為包括原研貝伐珠單抗和經(jīng)NMPA 批準的貝伐珠單抗生物類似物，并在注釋部分增加QL1101 研究內(nèi)容,。 ②基于keynote024研究,，上調(diào)帕博利珠單抗單藥一線治療（限PD-L1 TPS≥50%）推薦等級至Ⅰ級推薦（1A 類證據(jù)）； ③新增帕博利珠單抗單藥一線治療（限PD-L1 TPS1~49%）（2A 類證據(jù)）,。雖然keynote042研究中K藥對于PDL1≥1%的整體人群獲得統(tǒng)計學(xué)差異,，但是細分發(fā)現(xiàn)，在PDL1在1%-49%的人群里,，并未獲得統(tǒng)計學(xué)差異,。因此對于這部分人群單用K藥，只給與了2A類證據(jù)推薦,。 ④上調(diào)帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類（1A 類證據(jù)）至Ⅰ級推薦,?；诘氖莐eynote189研究，化免聯(lián)合的成功,。 ⑤一線治療Ⅱ級推薦部分：新增卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類（1A 類證據(jù)）,。基于的是Camel研究,。 ⑥上調(diào)阿替利珠單抗聯(lián)合紫杉醇+卡鉑+貝伐珠單抗一線治療至Ⅱ級推薦（1A 類證據(jù)）,，基于Impower150研究。 ⑦新增阿替利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇+卡鉑一線治療（1A 類證據(jù)）,，基于Impower130研究,。 ⑧一線治療文字注釋部分：添加Checkmate 227、Checkmate 9LA,、ORIENT-11 研究內(nèi)容,。 Checkmate227研究：O+Y對比化療一線治療EGFR/ALK突變陰性的晚期非小細胞肺癌患者，按照PDL1進行分層,。結(jié)果顯示,，O+Y雙免治療在PD-L1≥1%的患者中，相比化療,，能使OS獲益（HR：0.79,；95%CI，0.67-0.93）,。在PD-L1＜1%的患者從雙免疫治療中OS獲益度更大,，HR 0.64 （95% CI, 0.51~0.81），下調(diào)了36%的死亡風險,！具體結(jié)果在2020ASCO呈現(xiàn),。 ②Checkmae9LA研究：9LA是227的優(yōu)化升級版，為了提高疾病的早期控制率,，在雙免治療起初加上2周期的短療程化療,。結(jié)果顯示，相比單純化療,，O+Y+2周期化療組能夠顯著延長患者的OS（HR=0.69,，96.71%CI：0.55～0.87，P=0.0006）,降低31%的死亡風險,。具體結(jié)果在2020ASCO呈現(xiàn),。 ORIENT-11研究：信迪利單抗聯(lián)合化療（培美曲塞+鉑類）對比單純化療一線治療無EGFR或ALK突變的晚期/復(fù)發(fā)性非鱗狀NSCLC，達到主要研究終點PFS,，中位隨訪時間為8.9個月,，試驗組和對照組由獨立影像學(xué)評審委員會評估的中位無進展生存期（PFS）分別為8.9個月和5.0個月，HR（95%CI）=0.482（0.362,0.643）,，P＜0.00001,。國內(nèi)上市受理中,。 二線治療部分 ①上調(diào)阿替利珠單抗免疫單藥二線治療至Ⅱ級推薦（1A 類證據(jù)），基于OAK研究,。 ②注釋中添加卡瑞利珠單抗二線治療晚期NSCLC 的Ⅱ期傘形研究內(nèi)容以及卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼二線治療晚期NSCLC 的Ⅱ期研究內(nèi)容,。 2.無驅(qū)動基因突變的IV期鱗癌的治療，以含鉑化療,、部分患者免疫單藥、化免聯(lián)合三種方式為主,。分述更新要點,。 一線治療Ⅰ級推薦部分 ①上調(diào)帕博利珠單抗單藥一線治療（限PD-L1 TPS≥50%）推薦等級至Ⅰ級推薦（1A 類證據(jù)），基于keynote024研究,，前已述,，見非鱗癌部分。 ②增加帕博利珠單抗單藥一線治療（限PD-L1 TPS 1~49%）Ⅰ級推薦（2A 類證據(jù)）,，并在注釋部分補充Keynote-042 研究內(nèi)容,，前已述，見非鱗癌部分,。 ③上調(diào)帕博利珠單抗聯(lián)合紫杉醇/白蛋白紫杉醇和鉑類（1A 類證據(jù)）至Ⅰ級推薦,，基于keynote407研究。 二線治療部分 上調(diào)阿替利珠單抗免疫單藥二線治療至Ⅱ級推薦（1A 類證據(jù)）,，基于OAK研究,。前已述，見非鱗癌部分,。 |
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