該案例是一例經(jīng)典的臨床免疫復(fù)敏案例，復(fù)敏情況在我們實(shí)際患者治療中并不少見(jiàn),。從機(jī)理上講,，腫瘤的免疫微環(huán)境會(huì)隨著我們各類(lèi)治療手段的加入而發(fā)生變化，之前“免疫荒漠型”的腫瘤病灶經(jīng)過(guò)放化打擊后,，免疫局部抗原釋放,，誘導(dǎo)形成“高敏免疫微環(huán)境”。因此,，對(duì)于既往對(duì)免疫耐藥的患者再經(jīng)歷放化等治療后,，依然有希望嘗試免疫用藥。這一點(diǎn)是患者朋友們需要認(rèn)知的,。

免疫耐藥是多方因素,，而其所在腫瘤的免疫微環(huán)境的變化是導(dǎo)致其耐藥的重要原因。而微環(huán)境中,，血管系統(tǒng)負(fù)責(zé)腫瘤營(yíng)養(yǎng)供應(yīng),、免疫細(xì)胞傳輸,、免疫抑制等多重作用，因此血管正?；目寡苤委熞脖徽J(rèn)為是抵抗免疫耐藥的重要原因,，由此延伸出的各類(lèi)臨床研究也獲得了初步的臨床結(jié)果。

VARGADO研究納入了40例一線化療和二線免疫抑制劑治療后耐藥的患者，對(duì)入組患者進(jìn)行了抗血管靶藥尼達(dá)尼布 +多西他賽治療,。. 在分析時(shí)(數(shù)據(jù)截止日：2019年8月1日),，中位隨訪時(shí)間為7.1個(gè)月時(shí)間時(shí)，接受治療患者的中位 PFS 為 7.2個(gè)月(95 % CI: 2.9–8.7),。有29例患者可評(píng)估療效,，顯示疾病部分緩解率（PR）為45%，疾病控制率（DCR）為86%,?！?級(jí)的治療相關(guān)的緊急不良反應(yīng)事件發(fā)生在43%的患者身上；嚴(yán)重的治療相關(guān)緊急不良反應(yīng)事件發(fā)生在48%的患者身上,；30%的患者因治療相關(guān)的緊急不良反應(yīng)的發(fā)生而停止治療,。

另一項(xiàng)采用抗血管的單抗雷莫蘆單抗+多西他賽治療O藥耐藥的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者,，也獲得了不錯(cuò)的初期數(shù)據(jù)。在發(fā)表的回顧性分析內(nèi)涵蓋的患者(n=20)中,，客觀緩解率（ORR)為60%,，疾病控制率（DCR）為90%。6例患者病情穩(wěn)定（SD）,，2例患者疾病進(jìn)展,。（PD）在幾乎所有(n=19/20)患者中，經(jīng)常觀察到胃腸道不良反應(yīng)事件,。

在開(kāi)過(guò)去的AACR大會(huì)上,，一項(xiàng)K藥聯(lián)合侖伐替尼治療或多西他賽治療既往含鉑化療和免疫治療耐藥患者的III期臨床研究,，正式公布，全球開(kāi)展中,。正式對(duì)免疫耐藥開(kāi)啟了強(qiáng)勢(shì)挑戰(zhàn),，期待初期研究結(jié)果。

有別于免疫檢查點(diǎn)PD1/PDL1的免疫治療,，細(xì)胞免疫是利用體內(nèi)的免疫細(xì)胞（T細(xì)胞,、NK細(xì)胞、腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞TIL等）進(jìn)行體外抽提擴(kuò)增,，回輸體內(nèi)增加免疫療效,。是免疫治療的另一大派系,。理論上與目前專(zhuān)注于T細(xì)胞功能恢復(fù)和提升的PD1/PDL1免疫治療有協(xié)同作用,，而實(shí)際臨床應(yīng)用顯示,，二者確實(shí)是絕佳搭檔,！

剛過(guò)去的AACR大會(huì)上,，國(guó)外Iovance Biotherapeutics公司就公布了一項(xiàng)蔡允恭腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）治療PD1耐藥的初期臨床試驗(yàn)結(jié)果,。I期臨床數(shù)據(jù)顯示：針對(duì)12名PD-1耐藥的,、并且疾病進(jìn)展的非小細(xì)胞肺癌患者，有效率達(dá)25%，其中2名患者達(dá)到持久的完全緩解,。在此次公布的TIL細(xì)胞療法治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的I期臨床試驗(yàn)結(jié)果中,，共納入16名患者接受TIL治療，其中12名患者可以被評(píng)估。在中位隨訪時(shí)間為1.4年時(shí)，3名患者得到確認(rèn)的緩解,，其中兩名患者達(dá)到完全緩解,，這兩名患者的緩解持續(xù)時(shí)間已經(jīng)接近1年,。大多數(shù)患者的腫瘤在接受TIL治療后有所縮小，在接受治療后的第一次CT掃描時(shí),，腫瘤病變直徑平均縮小38%,。

需要指明一點(diǎn),，臨床收治的這些患者均是PD-1耐藥的,、并且疾病進(jìn)展的非小細(xì)胞肺癌患者，是非常難治的患者,，后續(xù)并無(wú)可行的有效的治療方案,。而TIL療法能過(guò)取得如此成績(jī)，實(shí)屬不易。

今年3月在腫瘤領(lǐng)域頂尖學(xué)術(shù)雜志JCI發(fā)表了一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)結(jié)果,，109名PD-L1陽(yáng)性的晚期非小細(xì)胞肺癌患者隨機(jī)分成兩組，一組55名患者接受NK細(xì)胞回輸聯(lián)合K藥治療,，54名患者單獨(dú)的K藥治療,。

結(jié)果顯示：那些接受過(guò)多次NK細(xì)胞回輸配合K藥治療的患者，中位總生存期為18.5個(gè)月,；那些只接受過(guò)1次NK細(xì)胞回輸配合K藥的患者,，中位總生存期為13.5個(gè)月；那些只接受K藥單藥治療的患者,，中位總生存時(shí)間為13.3個(gè)月,。為細(xì)胞免疫+PD1/PDL1免疫提供了良好的初期結(jié)果，促使后續(xù)研究的大范圍開(kāi)展,。

雙免今年成績(jī)斐然,，在肝癌二線,、肺癌一線,、腎癌二線,、黑色素瘤各線都有強(qiáng)勢(shì)數(shù)據(jù)公布,。而其另一個(gè)潛在用法是通過(guò)雙免加成來(lái)抗擊PD1耐藥。這在既往的一些小型研究中獲得過(guò)初期結(jié)果,。在一項(xiàng)37例PD-1抗體單藥耐藥的惡黑患者，采用CTLA-4抗體Yervoy聯(lián)合PD-1抗體Opdivo,，獲得了有效率21%,，疾病控制率33%，一年生存率55%的結(jié)果,。而此次AACR大會(huì)，一項(xiàng)O+Y加件吉西他濱的2期研究試驗(yàn)NIBIT-ML1公布,，直指PD1/PDL1耐藥,，又提供新的解決思路。令人期待,！