ALK突變?yōu)榉伟┮淮笾委煱悬c(diǎn),，藥物發(fā)展迅速，全球共有5個(gè)ALK靶向藥上市,。昨日,，腫瘤著名雜志JTO發(fā)布了ATLA研究的2年隨訪結(jié)果，文中主要報(bào)道了第2代ALK抑制劑布加替尼（Brigatinib）治療克唑替尼耐藥的顱內(nèi)效果及整體療效數(shù)據(jù)補(bǔ)充,。布加替尼作為ALK明星藥,，近年表現(xiàn)活躍，這次數(shù)據(jù)更新印證了它確實(shí)是治療克唑替尼耐藥的一把好手,，尤其對于克唑耐藥時(shí)經(jīng)常出現(xiàn)的腦轉(zhuǎn)移治療效果更是出類拔萃,，下文重點(diǎn)介紹數(shù)據(jù)更新。

ALTA是2期國際多中心研究，納入了克唑替尼耐藥（未接受過其他ALK靶向藥）的ALK陽性晚期NSCLC（非小細(xì)胞肺癌）患者，接受布加替尼90mg（A組）或180mg（B組,，在7天內(nèi)從90mg增量到180mg）進(jìn)行治療,。主要研究終點(diǎn)為經(jīng)研究者確認(rèn)的ORR（客觀緩解率），次要研究重點(diǎn)包括獨(dú)立評審委員會(huì)（IRC）評估的PFS（無進(jìn)展生存期）,，顱內(nèi)PFS（iPFS）及OS（總生存期）,。既往的ALTA研究數(shù)據(jù)顯示，在8個(gè)月的隨訪時(shí)間,，研究者評估的中位PFS分別為9.2個(gè)月（90mg）和12.9個(gè)月（180mg）,。這次報(bào)道中更新了約2年隨訪時(shí)間的結(jié)果。

共納入了222例患者,，A組和B組的中位治療持續(xù)時(shí)間（DOT）為13.2個(gè)月和17.1個(gè)月,。大部分的患者在入組時(shí)都有腦轉(zhuǎn)移灶（A組為71%，B組為67%）,，總?cè)巳褐杏幸话胩幱谀X病灶活躍期（既往未接受過放療或放療后仍然進(jìn)展）,，比例為A組48%（54/112）和B組50%（55/110）。

① 治療克唑替尼耐藥PFS達(dá)16.7個(gè)月史上最長,，OS接近3年

經(jīng)研究者確認(rèn)的ORR為A組46%和B組56%，中位DOR（緩解持續(xù)時(shí)間）分別為12和13.8個(gè)月,。經(jīng)IRC確認(rèn)的ORR分別為51%和56%,。再與其他2代TKI間接相比，塞瑞替尼與阿來替尼的二線ORR分別為33%-58%和46%-50%,，布加替尼似乎更勝一籌（56%）,。

IRC評估的中位PFS分別為9.2個(gè)月（A組）和16.7個(gè)月（B組）。研究者評估的中位PFS為9.2和15.6個(gè)月,。其他ALK靶向藥的二線PFS為塞瑞替尼5-7個(gè)月、阿來替尼8-9個(gè)月,、3代藥勞拉替尼也只達(dá)到11.1個(gè)月,，相比之下布加替尼的二線PFS在目前所有數(shù)據(jù)中最長，不失為治療克唑耐藥的好選擇,。

中位OS分別為29.5個(gè)月（A組）和34.1個(gè)月（B組）,。1年和2年生存率分別為70%和55%（A組），80%和66%（B組）,。

② 入腦療效：顱內(nèi)ORR最高67%,，PFS達(dá)18.4個(gè)月

對于有可測量病灶腦轉(zhuǎn)移患者，IRC評估的顱內(nèi)ORR為50%（A組）和67%（B組）,，顱內(nèi)中位DOR分別為9.4個(gè)月和16.6個(gè)月,。

另外，研究者根據(jù)患者有無顱內(nèi)靶病灶進(jìn)行亞組分析，評估顱內(nèi),、顱外及全身療效,。有至少一個(gè)顱內(nèi)靶病灶的患者，A組和B組分別有68%（17/25）和82%（18/22）的患者出現(xiàn)顱內(nèi)靶病灶縮小≥30%,，兩組的顱外靶病灶縮小≥30%的患者占了59%（10/17）和67%（6/9）,。

對于基線無顱內(nèi)靶病灶的患者，A和B組分別有64%（49/76）和68%（53/78）的患者出現(xiàn)顱外靶病灶縮小≥30%,。

有基線腦病灶的患者,，IRC評估的顱內(nèi)PFS分別為12.8個(gè)月（A組）和18.4個(gè)月（B組）。

③ 腫瘤緩解深度及生存預(yù)后

按照靶病灶最佳縮小程度,，分為無縮小及縮小1%-25%,、26%-50%、51%-75%和76%-100%五個(gè)等級,。研究者評估,，這5個(gè)亞組的中位PFS分別為3.6、9.3,、11.1,、11.3和19.5個(gè)月，中位OS分別為8.3,、未達(dá)到,、未達(dá)到、34.1和未達(dá)到（月）,。IRC評估,，中位PFS分別為51.9、5.5,、11.1,、16.7和15.6個(gè)月。

多元分析顯示,，研究者和IRC評估的縮小26-50%,、51-75%和76-100%患者的PFS及OS比無縮小患者明顯更長。

④ 既往對克唑替尼療效越好,，布加替尼效果越好

在既往克唑替尼治療達(dá)到部分緩解（PR）或完全緩解（CR）的患者中,，用布加替尼的療效也更好，研究者評估的ORR為51%（A組）和67%（B組）,；其余患者的ORR為37%和35%,。此外，既往克唑治療達(dá)到CR/PR患者,，用布加替尼的中位PFS也更長（11.0和15.6個(gè)月vs 7.4和12.9個(gè)月）,。

最常見的治療相關(guān)AE（不良反應(yīng)）為腹瀉（A/B組分別為16%/35%）,、惡心（26%/33%）及肌酸磷酸激酶升高（14%/32%），最常見的3級及以上AE為肌酸磷酸激酶升高（4%/13%）,、高血壓（5%/5%）和脂肪酶升高（14%/32%）,。A/B組分別有7%/29%因AE而減量。

從ALTA研究的數(shù)據(jù)更新,，我們看到了布加替尼是治療克唑耐藥的不二之選,。目前，我司也在對接布加替尼對比阿來替尼治療克唑耐藥的全球3期臨床研究,，有意報(bào)名的患者可在文末掃碼咨詢管理員,，進(jìn)交流群報(bào)名。除了二線治療,，布加替尼在一線,、后線保底，甚至是治療EGFR耐藥都有很優(yōu)秀的表現(xiàn),，一起來看看,。

今年ELCC會(huì)上報(bào)道了布加替尼vs克唑替尼的ALTA-1L數(shù)據(jù)更新,。該研究納入了既往未接受過ALK靶向藥的晚期NSCLC患者,。結(jié)果顯示，布加替尼的中位PFS明顯優(yōu)于克唑替尼,，為未達(dá)到vs9.8個(gè)月,。

布加替尼及克唑替尼的ORR為71% vs 60%（P=0.0678）。中位DOR為未達(dá)到vs 11.1個(gè)月,。對于有可測量腦轉(zhuǎn)移灶患者,，布加替尼ORR完勝克唑替尼（78% vs 29%），并且有11%達(dá)到了CR,，而克唑替尼無CR,。所有腦轉(zhuǎn)（包括有無可測量灶）的ORR方面亦是布加替尼更優(yōu)，為67% vs 17%,，CR率為37% vs 4%,。顱內(nèi)PFS，布加替尼顯著延長（未達(dá)到vs 5.6個(gè)月）,。

在UVEA-Brig研究中,，布加替尼治療既往經(jīng)過多種TKI治療進(jìn)展后的ALK陽性患者，入組的50例患者中,，34%患者接受過3種以上藥物治療,。接受過克唑替尼 84%; 賽瑞替尼 46%; 艾樂替尼10%; 勞拉替尼 8%。結(jié)果顯示，CR率為2.3%,、PR率為32.6%,、SD為46.5%。整體ORR為 34.9%,，DCR為81.4%,。中位DOR為 9.7月，中位 PFS是 5.7 月,，中位 OS 是 10.2個(gè)月,。

另外，2019ELCC大會(huì)報(bào)道了真實(shí)世界中布加替尼保底治療的療效,。該研究共納入604例ALK陽性,，67.2%的患者既往接受過ALK靶向藥治療的NSCLC患者，布加替尼中位治療線數(shù)為3線,。下表所示各代TKI耐藥后再用布加替尼治療的結(jié)果,。

除了ALK,，布加替尼的作用靶點(diǎn)還有EGFR。目前,，EGFR突變患者的保底藥物為3代藥奧希替尼,，再次耐藥后治療非常棘手。研究發(fā)現(xiàn),，奧希替尼耐藥原因有15-20%為C797S突變出現(xiàn),，而C797S突變又分順式（cis）和反式（trans）。反式突變可使用1代聯(lián)合3代解決,，而對于出現(xiàn)頻率更大的順式突變,，布加替尼竟然還能克服耐藥，逆轉(zhuǎn)乾坤,。這里小編例舉一個(gè)案例,。

女性患者，62歲,，Ⅳ期肺腺癌,。患者先進(jìn)行化療,，基因檢測有EGFR 19del,，用一代TKI耐藥后，出現(xiàn)T790M突變,，接受奧希替尼治療,，達(dá)到了病情穩(wěn)定（SD）,，8個(gè)月后病情發(fā)展。再次基因檢測發(fā)現(xiàn)T790M-C797S順式突變,，在2017年7月開始聯(lián)合使用布加替尼（90mg/日）和西妥昔單抗（600mg/月）,，治療一個(gè)月時(shí)，患者的疲勞和呼吸困難明顯改善,，CA125水平明顯下降,，直到2018年4月病情一直穩(wěn)定（PFS為9個(gè)月），除了輕度疲勞外無其他的不良反應(yīng),。雖然在2018年4月患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移灶,，但在2018年9月，患者的胸部病灶控制良好,。