免疫治療從研發(fā)上市到如今,，僅僅幾年時(shí)間，鋪展覆蓋的癌種幾十種,，幾乎一度達(dá)到“萬(wàn)癌皆可用”的地步,。作為一種創(chuàng)新療法，免疫為我們的腫瘤治療帶來(lái)了太多的驚喜,，甚至變革了很多腫瘤的治療思路和理念,。小編下面會(huì)為大家盤(pán)點(diǎn)一下。但是,，于此,，特別是今年，接連不斷的失敗研究數(shù)據(jù)被曝出,，也讓我們看到PD1/PDL1在輝煌后的瑕疵,，但也讓我們更加清晰地認(rèn)識(shí)到免疫亦是一類(lèi)藥,，也有自己的偏好，完全泛用并不可行,。成敗盤(pán)點(diǎn),，認(rèn)識(shí)真實(shí)的PD1/PDL1！

2018年8月17日，SCLC迎來(lái)20年來(lái)首個(gè)獲批新藥,，PD-1單抗O藥（Opdivo,，nivolumab）獲FDA批準(zhǔn)作為二線療法，免疫療法終于成功進(jìn)階這個(gè)難治性肺癌,。該獲批是基于CheckMate032研究,。試驗(yàn)中≥2線治療SCLC的結(jié)果顯示，總體ORR為12%（客觀有效率）,，O單藥組的ORR為10%,，O藥（1mg/kg）＋伊匹單抗（Y藥，3mg/kg）的ORR為23%,，O藥（3mg/kg）＋伊匹（1mg/kg）的ORR為19%,。O單藥的中位OS（總生存期）為4.4m，中位PFS（無(wú)進(jìn)展生存期）為1.4m,；O1+Y3中位OS為7.7m,，中位PFS為2.6m；O3+Y1中位OS為6m,，中位PFS為1.4m,。

繼O藥后,，今年6月FDA批準(zhǔn)了K藥（Keytruda,、pembrolizumab）治療≥3線治療SCLC。批準(zhǔn)主要基于KEYNOTE-158的Ⅱ期臨床試驗(yàn)和KEYNOTE-28的Ⅰb期臨床試驗(yàn)中的綜合表現(xiàn),，兩項(xiàng)匯總顯示K藥的ORR達(dá)到19.3%,，2名患者達(dá)到CR完全緩解，14名患者達(dá)到PR部分緩解,。得到緩解的患者中,，65%的患者緩解持續(xù)時(shí)間超過(guò)18個(gè)月。

今年3月,，PD-L1單抗T藥（阿特珠單抗，Tecentriq）聯(lián)合化療獲得FDA批準(zhǔn)用于一線治療SCLC。獲批基于IMpower133研究中,，阿特珠單抗+卡鉑+依托泊苷相比安慰劑+卡鉑+依托泊苷延長(zhǎng)了中位OS（12.3 vs 10.3個(gè)月）和中位PFS（5.2 vs 4.3個(gè)月）,。

2019年6月27日,，阿斯利康公布了CASPIAN研究達(dá)到研究終點(diǎn)，PD-L1單抗I藥（durvalumab,，Imfinizi）+化療組一線治療的OS較化療組展現(xiàn)了顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異及有意義的臨床改善,。阿斯利康也會(huì)在即將來(lái)臨的會(huì)議上交研究結(jié)果（小編預(yù)估是WCLC大會(huì)，期待下）,。

SCLC治療進(jìn)展雖然緩慢,，但免疫治療在近幾年也取得了重大突破，目前已經(jīng)從后線躍進(jìn)到了一線,，期待免疫治療給SCLC帶來(lái)改朝換代,，突破既往傳統(tǒng)化療年代。

在III期keynote240研究中，K藥二線治療經(jīng)索拉非尼治療失敗的肝癌患者,，對(duì)照組采用的是安慰劑,，結(jié)果令人惋惜，K藥對(duì)比安慰劑的主要終點(diǎn)指標(biāo)PFS并未達(dá)到預(yù)設(shè)的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（HR=0.781,，P=0.0186,；預(yù)設(shè)P值為0.0022），試驗(yàn)失敗,。

另外,，K藥與安慰劑的中位OS為13.9m vs 10.6m，P=0.0238,，也未達(dá)到預(yù)設(shè)的P值（0.0174）,，與PFS雙雙得到陰性結(jié)果。

K藥的失利提醒大家免疫治療并非“神藥”,，臨床使用時(shí)還是得按照適應(yīng)癥來(lái)走,。

雖然K藥二線失敗,，不過(guò)早在2017年FDA就已經(jīng)獲批了O藥單藥用于索拉非尼耐藥后的二線治療,，主要基于checkmate040研究。在二線治療中,，O藥的ORR在15%左右,，中位OS為15.6個(gè)月，一年總生存率為60%，兩年生存率達(dá)33.6%,。二線治療中近半數(shù)亞洲患者的治療反應(yīng)和生存率亦與總?cè)巳合喈?dāng),，ORR達(dá)15%，同樣觀察到長(zhǎng)期生存（中位OS達(dá)到15個(gè)月,，兩年生存率為34.5%）,，且與總?cè)巳簺](méi)有差別。

在二線取得優(yōu)異結(jié)果后,，O藥繼續(xù)挑戰(zhàn)一線,。

Ⅲ期CheckMate-459研究納入的是初治肝細(xì)胞癌患者,，對(duì)照組采用的是標(biāo)準(zhǔn)治療方案索拉非尼。根據(jù)初步結(jié)果,，按照預(yù)先指定分析,，主要終點(diǎn)總生存期（OS）未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（HR=0.85 [95% CI: 0.72-1.02]; p=0.0752），但結(jié)果顯示,，相較于索拉非尼,，接受O藥治療的患者呈現(xiàn)出明確的OS延長(zhǎng)趨勢(shì)。

仔細(xì)一看,，O藥單槍匹馬能在一線與索拉非尼打成平手,，甚至有療效更佳的趨勢(shì)，實(shí)在不易,。O藥在一線與索拉已然平起平坐,，期待該藥日后聯(lián)合方案帶來(lái)的突破。

在2019年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì) (ASCO) 年會(huì)上,，肝癌免疫治療的經(jīng)典研究CheckMate 040再次聚焦關(guān)注。此次新發(fā)布的結(jié)果,，首次證實(shí)了O藥聯(lián)合伊匹單抗能為既往接受過(guò)索拉非尼治療的晚期肝細(xì)胞癌患者帶來(lái)顯著獲益,。結(jié)果顯示，ORR達(dá)31%,，中位緩解持續(xù)時(shí)間 (mDoR) 為17.5個(gè)月,，最長(zhǎng)中位OS達(dá)22.8個(gè)月，30個(gè)月總生存率高達(dá)44%,。另外,，無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)水平如何，所有治療組均觀察到客觀緩解,。

2017年6月，O藥吹響免疫治療先鋒號(hào)角,，成為中國(guó)首個(gè)獲批上市的PD1單抗,，使國(guó)內(nèi)正式步入免疫治療時(shí)代。O藥國(guó)內(nèi)獲批的適應(yīng)癥為NSCLC二線,，主要是基于checkmate078的研究結(jié)果,。這是世界首個(gè)以中國(guó)人群為主的PD-1二線治療晚期NSCLC的研究。研究的結(jié)果十分喜人,，與多西他賽相比,，O藥大幅度延長(zhǎng)了患者的總生存期（12個(gè)月VS 9.6個(gè)月）,，而且提高了ORR（17% vs 4%）,。不僅如此，副作用更小,，對(duì)東西方人群療效一致,，中國(guó)患者也可以從治療中取得長(zhǎng)期生存獲益。

二線成功后,，O藥在checkmate026Ⅲ期研究中挑戰(zhàn)一線,。雖然未達(dá)到主要研究終點(diǎn)，但是以TMB（腫瘤突變負(fù)荷）進(jìn)行分層分析發(fā)現(xiàn),，TMB高的患者可以從O藥單藥獲益,，對(duì)比化療的中位PFS為9.7m vs 5.8m,，ORR為47% vs 28%。TMB也因此成為除PD-L1表達(dá)外的另一潛在免疫治療生物標(biāo)志物,，提示免疫單藥治療非常講究獲益人群的篩選,。

除了O藥,，K藥的keynote024研究證實(shí)了在PD-L1高表達(dá)（≥50%）人群中用K單藥治療可顯著獲益,，中位PFS較化療延長(zhǎng)了3.7個(gè)月。另外在keynote042中將人群擴(kuò)展到PD-L1陽(yáng)性（≥1%）人群,，同樣取得陽(yáng)性結(jié)果,，中位OS為16.7m vs 12.1m。因此K藥獲得FDA批準(zhǔn)用于PD-L1陽(yáng)性患者的一線治療,。

近期,，F(xiàn)DA也批準(zhǔn)了K藥+化療用于肺鱗癌的一線治療，對(duì)PD-L1表達(dá)不要求,，該適應(yīng)癥也在國(guó)內(nèi)審核完畢,。主要是基于keynote189研究,，K+化療對(duì)比化療可以顯著延長(zhǎng)中位PFS（8.8m vs 4.9m）及中位OS（NR vs 11.3m）。

首先,，認(rèn)知一下，傳統(tǒng)化療治療肺癌患者的5年生存率在5%-10%之間,。在2019年3月中旬JCO雜志公布了截至2016年11月這5年期間,，O藥的隨訪結(jié)果。納入的都是經(jīng)治患者,。整體人群的5年生存率高達(dá)16%,！使用標(biāo)準(zhǔn)劑量(3mg/Kg)的患者5年生存率更是高達(dá)26%！對(duì)于PD-L1≥50%的患者,，5年生存率更高達(dá)43%,！

再看一下今年ASCO公布的K藥的5年OS率。keynote001研究顯示：晚期初治肺癌患者的5年生存率為23.2%,，其中PD-L1高表達(dá)（TPS≥50%）的生存率逼近30%（29.6%）,！PDL1TPS1-49%患者的5年生存率為15.7%。

對(duì)于經(jīng)治患者,，后線用K藥的生存時(shí)間略顯遜色,，總體5年生存率15.5%，PD-L1高表達(dá)人群達(dá)到25%,，PD-L1 1%-49%生存率為12.6%,，而PD-L1陰性（＜1%）只有3.5%。

相比傳統(tǒng)治療,，免疫治療對(duì)于肺癌患者來(lái)說(shuō)確實(shí)具有提升患者長(zhǎng)期生存的能力,！O/K雙證！

PACIFIC研究分析了III期不可手術(shù)切除的局晚期NSCLC患者,，在同步放化療后使用PD-L1單抗I藥?kù)柟讨委熞荒甑寞熜А＝衲闍SCO會(huì)議展示了3年的OS更新,。I藥組的中位OS明顯比安慰劑組更長(zhǎng),，為NR（未達(dá)到）vs 29.1m。兩組3年OS率分別為I藥57% vs 安慰劑43.5%,，這意味著超過(guò)半數(shù)的局晚期患者用I藥成功活過(guò)了3年,，與安慰劑相比多出了13.5%的存活患者！

相比安慰劑組,，I藥組患者接受后線治療或死亡的時(shí)間得到延長(zhǎng),，其中接受第1次后續(xù)治療時(shí)間增加了一倍（I藥21.2m vs 安慰劑10.4m），接受第2次后續(xù)治療時(shí)間為I藥30.2m vs 17.8m,。I藥組的中位PFS較安慰劑組延長(zhǎng)了整整2倍,！分別為17.2個(gè)月 vs 5.6個(gè)月,。

2019年ASCO大會(huì)公布的Keynote062是一項(xiàng)K藥±化療vs化療一線治療胃癌的3期大型研究,。結(jié)果顯示，對(duì)于PD-L1陽(yáng)性（CPS≥1）患者,，K藥單藥組與化療組相比,，中位OS無(wú)差異，10.6m vs 11.1m,。

將分析人群提高到CPS≥10,，K藥終于顯示出優(yōu)勢(shì)，中位OS為17.4m vs 10.8m,。而最遺憾的是,，K+化療聯(lián)合治療組竟未能在CPS≥10的人群展示獲益（12.3m vs 10.8m），免疫+化療并未優(yōu)于化療,，1+1＝1,，胃癌的這場(chǎng)失利讓人心驚,！        

目前,，K藥被FDA獲批用于PD-L1陽(yáng)性的三線及以后胃癌治療。主要是基于keynote059中的隊(duì)列1結(jié)果,，對(duì)于PD-L1陽(yáng)性患者,，ORR為15.5%，DCR為33.1%,?？?cè)巳旱闹形籔FS為2m，中位OS為5.6m,。

另外,，在ATTRACTION2三期研究中，O藥在三線及以后治療胃癌的ORR為11%,，中位OS比安慰劑組明顯延長(zhǎng)（5.26m vs 4.14m）,。中位PFS為1.61m vs 1.45m。

今年3月8日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了全球首款用于三陰乳腺癌的免疫治療藥物,，用T藥聯(lián)合白蛋白紫杉醇一線治療PD-L1表達(dá)陽(yáng)性的患者,。在2019ASCO更新了OS結(jié)果。   

PD-L1+人群中,，T藥治療組OS是25個(gè)月,，而化療組為15.5個(gè)月,。PD-L1+人群研究組vs對(duì)照組的兩年OS率為51% vs 37%。兩組在PDL1+人群的中位PFS為7.5m vs 5m,。

5月20日，默沙東（Merck）官網(wǎng)更新了K藥單藥vs化療二線或三線治療三陰乳腺癌的III期Keynote119研究結(jié)果,。遺憾的是,，該研究未能達(dá)到主要終點(diǎn)OS。免疫單藥挑戰(zhàn)三陰乳癌在后線就挫敗,，聯(lián)合用藥及獲益人群篩選可能是后續(xù)發(fā)展方向,。

目前免疫治療在黑色素瘤的使用范圍廣泛，從后線治療,、躍進(jìn)一線,、甚至也可用于輔助及新輔助治療。K藥,、O藥都已經(jīng)有多個(gè)適應(yīng)癥獲批,，這里不做大幅度贅述，小編給大家展示一個(gè)O藥+伊匹單抗的成功試驗(yàn),。

 Checkmate067雙盲隨機(jī)III期研究納入了初治晚期黑色素瘤患者,，對(duì)比O藥+伊匹 vs 伊匹單藥 vs O藥單藥的療效。2015年5月發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》,，共納入945例患者,。

總?cè)巳褐校庖唠p藥聯(lián)合組的中位PFS最長(zhǎng),，達(dá)到11.5個(gè)月,，另外兩組的中位PFS分別為伊匹單抗組2.9個(gè)月，O藥組6.9個(gè)月,。PDL1陽(yáng)性患者中,，免疫聯(lián)合組的中位PFS達(dá)到了14個(gè)月，O藥單藥組同樣達(dá)到了14個(gè)月,，伊匹單抗組為3.9個(gè)月,。PDL1陰性患者中，免疫聯(lián)合組的中位PFS為免疫聯(lián)合組5.3m,；O藥單藥達(dá)到最長(zhǎng),，為11.2m；伊匹單抗為2.8m,。

總?cè)巳褐?，免疫?lián)合組的ORR最高（57.6%），另外兩組為O藥43.7%及伊匹19.0%,。PD-L1陽(yáng)性患者中,，雙藥組的ORR最高（72.1%）,，O藥組為57.5%，伊匹組為21.3%,。PD-L1陰性患者中,，雙藥組為54.8%，O藥為41.3%,，伊匹為17.8%,。

Exelixis近日在向美國(guó)證券交易委員會(huì)提交的一份文件中表示,，其合作伙伴羅氏旗下基因泰克已告知，評(píng)估靶向抗癌藥Cotellic（MEK抑制劑）聯(lián)合腫瘤免疫療法Tecentriq一線治療黑色素瘤的III期臨床研究IMspire170沒(méi)有達(dá)到主要終點(diǎn),。試驗(yàn)中對(duì)照組用的是K藥,。具體數(shù)據(jù)還沒(méi)公布，雙藥聯(lián)合比不過(guò)單藥,，提示我們不同的PD-1/PD-L1的適用癌種還是得嚴(yán)謹(jǐn)區(qū)分,。

目前FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了5種免疫檢查點(diǎn)抑制劑在尿路上皮癌的適應(yīng)癥，改寫(xiě)了尿路上皮癌治療新局面,。5種免疫抑制劑在二線治療鉑耐藥尿路上皮癌各有千秋,，通過(guò)比較分析，不難發(fā)現(xiàn)：

1. T藥試驗(yàn)入組2/3的患者為PD-L1陽(yáng)性,，但總體有效率和中位OS落后于其他免疫藥物,。PD-L1≥5.0%的患者組的有效率不錯(cuò)，達(dá)到了26%,。

2. K藥的有效率最高，達(dá)21.1%,，并且試驗(yàn)中不限制PD-L1的表達(dá)水平,，生存期對(duì)比化療組也有顯著延長(zhǎng)。

3.O藥的有效率僅次于K藥,，達(dá)19.6%,。即便是PD-L1表達(dá)＜1%的患者，有效率也有16.1%,。

4.I藥的中位生存期最高，達(dá)18.2月,。3-4級(jí)的不良反應(yīng)發(fā)生率也最低,，為6.8%。PD-L1>25%的患者有效率更高,，達(dá)27.6%,；不過(guò)PD-L1＜25%的患者有效率比較慘,，只有5.1%。

5. Avelumab的OS相比其他免疫藥物較低,，不過(guò)3-4級(jí)的不良反應(yīng)發(fā)生率也很低,，只有8%。PD-L1>5%患者的有效率達(dá)到24%,。

MSI-H（微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定）及dMMR（錯(cuò)配修復(fù)缺陷）也是免疫治療的另一生物標(biāo)志物,。MSI-H/dMMR患者可見(jiàn)于各個(gè)癌種，目前FDA已批準(zhǔn)多個(gè)PD-1治療的適應(yīng)癥,。

Checkmate142納入了化療進(jìn)展后的MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌患者，用O藥±伊匹單抗治療,。結(jié)果顯示,，O藥單藥的總體ORR為32%，O+Y的總體ORR為49%,。

在5個(gè)不同的keynote系列研究中,，K藥單藥治療MSI-H/dMMR患者都取得了不錯(cuò)的結(jié)果，基于此也獲得了FDA批準(zhǔn),。5個(gè)試驗(yàn)共有149例MSI-H/dMMR患者,，總體ORR為39.6%，療效不錯(cuò),，并且在各個(gè)癌種中都有數(shù)據(jù),。