世界上最早對于溶瘤病毒抗癌的發(fā)現(xiàn),，是一名宮頸癌的患者在治療期間意外感染狂犬病毒后，腫瘤居然神奇的消失了,。

目前在我們的生活中也有很多常見的溶瘤病毒,，如痘病毒（水痘的病因）、皰疹病毒（嘴角水泡的病因）,。

隨著研究的深入,，科學(xué)家將溶瘤病毒分為兩大類，一類是天然對于腫瘤細(xì)胞具有特異性感染或殺傷能力的病毒,，比如呼腸孤病毒,、新城疫病毒等；另一類是經(jīng)過人為改造過,，對于腫瘤細(xì)胞具有特異殺傷能力的病毒,，比如腺病毒、單純皰疹病毒等,。

有趣的是,，腫瘤天生就很適合成為溶瘤病毒的攻擊對象——當(dāng)諸如RAS、TP53,、RB1,、以及PTEN等基因出現(xiàn)變異后，癌細(xì)胞的抗病毒感染能力會變?nèi)?，給了溶瘤病毒可乘之機(jī),。

無論是天然溶瘤病毒還是經(jīng)后天修飾或改造過的溶瘤病毒,，抗腫瘤的免疫機(jī)制概括而言為：

1、病毒的直接溶瘤作用

2,、激活抗腫瘤免疫反應(yīng)：

（1）促進(jìn)腫瘤相關(guān)抗原的呈遞與識別能激發(fā)潛在的I類干擾素反應(yīng),，刺激趨化因子的生成，從而募集T細(xì)胞激發(fā)免疫反應(yīng),；

（2）編碼T細(xì)胞趨化劑,，直接招募T細(xì)胞；逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞對參與抗原呈遞的通路和I類MHC的下調(diào),，從而激發(fā)T細(xì)胞的識別

（3）誘發(fā)TNF,、IL-1β、以及補(bǔ)體的反應(yīng),，上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞上選擇素的表達(dá),，為T細(xì)胞的浸潤提供關(guān)鍵信號；

3,、表達(dá)基因：粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子( granubcyte-marcophage colony stimulating factor,，

GM-CSF) 、IL( IL-2,、IL-12 及 IL-15 等) ,、IFN( IFN B1 及 IFN G) 以及共刺激分子( CD80、CD40L 及 CD137L等)

2015年,，表達(dá) GM-CSF 的單皰疹病毒T-Vec從眾多的重組溶瘤病毒中脫穎而出,， 成為美國FDA 批準(zhǔn)的第一個用于臨床的溶瘤病毒，治療復(fù)發(fā)且不能手術(shù)的黑色素瘤治療,。T-Vec的上市證實了溶瘤病毒作為抗癌療法的可行性,，同時也“喚醒”了這一領(lǐng)域的發(fā)展。

除此之外,， 2004 年 Rigvir在拉脫維亞獲批治療多種癌癥,，主要是黑色素瘤，根據(jù)資料顯示,，75％的拉脫維亞黑色素瘤患者已經(jīng)接受了Rigvir療法,。

2005 年上海三維(sunway)生物技術(shù)公司研發(fā)的H101基因修飾溶瘤腺病毒在我國獲批用于治療原發(fā)灶、臨床晚期,、復(fù)發(fā)的頭頸部腫瘤,。

目前免疫治療異常火熱,，不過溶瘤病毒單藥治療的有效率不高,，PD-1抗體針對大部分實體瘤的有效率也只有20%-40%，那么是否溶瘤病毒聯(lián)合PD-1可以提高有效率呢?

從作用機(jī)理上講,，溶瘤病毒裂解腫瘤細(xì)胞會釋放抗原,，在一定程度上瓦解腫瘤微環(huán)境,，并且細(xì)胞裂解產(chǎn)物會吸引大量的CD8+T細(xì)胞（殺傷性T細(xì)胞）聚集，那么在溶瘤病毒之后緊接著應(yīng)用免疫治療藥物,，就可能避免免疫治療中的免疫抑制,，發(fā)動T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的大規(guī)模攻擊，從而發(fā)揮“雙重”抗癌功效,。

基于這種原理，科學(xué)家們開始探索這兩種藥物的聯(lián)合使用,。cell發(fā)布了一項溶瘤病毒聯(lián)合K藥治療黑色素瘤的試驗,。研究人員先是向黑色素瘤局部注射溶瘤病毒，破壞腫瘤微環(huán)境,，然后全身系統(tǒng)性靜脈注射PD-1抑制劑,，激活和增強(qiáng)T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的攻擊和殺傷。

在試驗開始時,，患者腫瘤被注射了4mL x 10^6pfu/mL的T-Vec以誘導(dǎo)血清轉(zhuǎn)換和引起保護(hù)性免疫應(yīng)答,，3周之后再注射一次4mL x 10^8pfu/mL的T-Vec。從第6周開始,，患者每兩周接受相同劑量的T-Vec瘤內(nèi)注射以及200mg pembrolizumab的靜脈注射,。

試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn),，參與這一次臨床試驗的21名轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者總緩解率為62%,，其中，33%為完全緩解,。這一聯(lián)合療法的緩解率比單獨使用pembrolizumab或T-Vec治療的預(yù)期緩解率要高得多,。證實了研究人員的推測，通過溶瘤病毒療法促進(jìn)T細(xì)胞對腫瘤的浸潤確實能夠提高PD-1抗體的療效,。盡管1b期臨床試驗顯示出了“pembrolizumab+T-Vec”聯(lián)合療法的喜人前景,，但是仍然需要更大規(guī)模的臨床試驗來確定其療效。

此外,，JCO雜志也公布了CTLA-4抗體Yervoy（依匹木單抗）聯(lián)合溶瘤病毒T-Vec的一期臨床數(shù)據(jù)。

入組19名3B-4期的黑色素瘤患者,，同時使用T-Vec和Yervoy,，在可評估的18名患者中，9位患者腫瘤縮小至少30%,，包括4位患者腫瘤完全消失,，4位患者腫瘤穩(wěn)定不進(jìn)展，疾病控制率達(dá)到72%,。

溶瘤病毒在其他癌癥領(lǐng)域的研究也十分火熱,，試驗結(jié)果出色,。KEYNOTE-200是一項正在進(jìn)行中的Ib期試驗，主要目的是評估靜脈輸注CVA21 +Pembro的安全性和初步療效,。次要終點是客觀緩解率（ORR）,、無進(jìn)展生存（PFS）和總生存（OS）。在擴(kuò)展隊列中,，78例患者接受了CVA21 + Pembro靜脈注射,，在研究第1天、第3天,、第5天,、第8天、第29天注射CVA21,，之后每3周注射CVA21共6劑,。從第8天起靜脈注射Pembro（200 mg，Q3W）,，持續(xù)治療2年,。

試驗結(jié)果為，可評估的免疫檢查點抑制劑初治NSCLC患者的ORR目前為23%（7/31, 2CR +5PR）,，其中非EGFR/ALK突變患者的ORR為33%（7/21）,。在免疫檢查點初始膀胱癌患者中，大部分處于二線治療,，ORR為31%（8/26, 3CR+5PR）,。值得注意的是，免疫檢查點初治膀胱癌患者中,，基線PD-L1表達(dá)陰性者的ORR為30%（3/10）,。

溶瘤病毒在肝癌治療領(lǐng)域也有一席之地,，最近發(fā)布了一項溶瘤病毒聯(lián)合索拉非尼一線治療肝細(xì)胞癌的試驗,，試驗對Pexa-Vec兩種劑量進(jìn)行了對比，結(jié)果顯示Pexa-Vec的安全性尚可,，反應(yīng)率為15%（RECIST評價）,，肝內(nèi)疾病控制率（DCR）為50%，研究也發(fā)現(xiàn)高劑量的OS比低劑量延長了7.4m（高劑量為14.1m vs低劑量6.7m,，P=0.02）,。針對這一結(jié)果，Ghassan K. Abou-Alfa, MD（PHOCUS研究帶頭人）在OncLive訪談中對溶瘤病毒Pexa-Vec的III期臨床研究及潛力進(jìn)行了討論,。

以下為目前正在開展的融瘤病毒相關(guān)試驗,。值得關(guān)注的是， 用溶瘤病毒治療的腫瘤范圍很廣， 但絕大多數(shù)的臨床試驗尚處在臨床Ⅰ ～ Ⅱ期,， 真正進(jìn)入臨床Ⅲ期的只有兩項即 用 腺 病 毒 治 療 非 肌 肉 侵 襲 性 膀 胱 癌( NCT01438112 ) 和 用 痘 苗 病 毒 治 療 晚 期 肝 癌( NCT02562755),。可以看出,，溶瘤病毒治療腫瘤的機(jī)遇和挑戰(zhàn)并存,。一方面，眾多臨床Ⅰ～Ⅱ期的項目正在展開,，說明溶瘤病毒作為一類新的癌癥治療藥物正在興起且呈現(xiàn)出勃勃生機(jī),，具有新的生命力。另一方面,，能進(jìn)入臨床Ⅲ期的項目不多,， 說明該類癌癥治療藥物的適應(yīng)證、療效和副作用等均需深入探索,。

溶瘤病毒可經(jīng)免疫增強(qiáng)細(xì)胞因子的武裝,，從而達(dá)到裂解腫瘤細(xì)胞且提高抗腫瘤免疫的雙重療效。武裝的溶瘤病毒不僅可以和免疫治療聯(lián)用,，還可與化療,、放療或手術(shù)聯(lián)合使用， 以發(fā)揮這些療法的最大潛力,。由于溶瘤病毒生物學(xué)的復(fù)雜性,、細(xì)胞因子的多樣性和腫瘤治療的艱巨性，因此,，溶瘤病毒治療癌癥的新時代還處在黎明期,，需要更大的投入和全社會的鼎力支持。