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2015年5月18日,，這位在科研圈扎根了二十多年，并取得公認(rèn)突出成績的女科學(xué)家將過往“歸零”,，正式踏入產(chǎn)業(yè)界,，創(chuàng)辦了致力于開發(fā)新一代溶瘤病毒療法的公司——亦諾微（Immvira）,。 
從“溶瘤病毒療法，如果我們做不成,，誰還能做成,？”這句豪言壯語出發(fā)，周國瑛已帶領(lǐng)亦諾微走過了至關(guān)重要的第一個“五年”,，且交出了漂亮的成績單,。 5月29日，亦諾微的T3011成為首個由中國團(tuán)隊研發(fā)并在美國獲得IND許可的溶瘤病毒產(chǎn)品,；同時T3011也是全球首個在中國,、美國、澳大利亞三地同期開展臨床試驗的溶瘤病毒療法,。此外,，成立短短5年，亦諾微已建立了覆蓋所有癌種的5條產(chǎn)品線,，其中包括業(yè)界公認(rèn)的不可能完成的任務(wù)——溶瘤病毒靜脈注射產(chǎn)品,。 6月15日，研發(fā)連連取得突破的亦諾微又宣布完成5800萬美元（4億人民幣）的B輪融資,，再次彰顯了其在溶瘤病毒領(lǐng)域位于全球第一梯隊的實力,。 周國瑛說：“很多人都認(rèn)為，50歲之后,，便是開始享受人生的階段,，但是我不想停下來。亦諾微剛滿5歲,，溶瘤病毒療法也還在發(fā)展初期,，有非常誘人的未來等待我去探索。我希望能夠傾盡我對溶瘤病毒療法的熱情,，讓從亦諾微走出去的創(chuàng)新產(chǎn)品能夠成為癌癥患者一種非常有希望的治療選擇,，在人類抗癌史上留下珍貴的痕跡,?！?/span> 初見周國瑛博士，短短幾句話的聊天,，就已經(jīng)打破了我從她照片中得出的“恬淡,、書卷氣”的性格判斷。 熱情,，有活力,，在她身上展現(xiàn)地淋漓盡致。 她說：“我是一個愛給自己找‘難題’的人,，忙碌是我最最最喜歡的人生狀態(tài),?！?/span> 的確如周國瑛所說，她很喜歡給自己“找難題”,。1998年,，提早兩年被破格評定為中國科學(xué)院上海生物化學(xué)研究所副教授并享受國務(wù)院特殊津貼的周國瑛做了一個改變其人生軌跡的重大決定——前往美國芝加哥大學(xué)微生物學(xué)系做博士后研究，師從皰疹病毒之父Bernard Roizman教授,。 也就是在Roizman教授課題組,，周國瑛首次接觸到了溶瘤病毒相關(guān)的科研項目。在2000年至2005年期間,，她完成了幾項意義重大的發(fā)明,，在國際上首次證明了單純皰疹病毒（HSV）可以人為改變病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞的途徑，系列發(fā)現(xiàn)被譽(yù)為HSV靶向腫瘤治療相關(guān)研究的奠基石,。 不過,，周國瑛彼時并沒有想過溶瘤病毒可以走出實驗室，走出-80℃冰箱,，轉(zhuǎn)化為臨床上可挽救患者生病的抗癌療法,。“圍繞病毒做研究，我一直很確定,，但是對大多數(shù)這個領(lǐng)域的科學(xué)家來說,，我們可能最容易想到的是做‘抗病毒’，而不是‘溶瘤病毒’,。因此,，在首個溶瘤病毒項目結(jié)束后我又做了幾年病毒基礎(chǔ)理論研究?！彼貞浀?。2009年，因美國皰疹病毒屆的十來位頂級科學(xué)家決定創(chuàng)辦一家溶瘤病毒的IP（intellectual property）公司,，周國瑛再次回到溶瘤病毒領(lǐng)域,。由于溶瘤皰疹病毒靶向治療的知識產(chǎn)權(quán)屬于周國瑛，因此她也成為了這家公司的一員,。遺憾的是,，因融資困難，公司一直沒有真正運(yùn)營起來,，最終將與靶向溶瘤皰疹病毒不相關(guān)的專利賣給了安進(jìn)公司,，而與靶向溶瘤皰疹病毒相關(guān)的專利“回到”了芝加哥大學(xué)。雖然公司以“失敗”告終,，但這一次,，周國瑛看到了溶瘤病毒可成藥的潛力，隨之萌發(fā)了“創(chuàng)辦自己的公司，專注溶瘤病毒療法研發(fā)”的念頭,。“既然在美國沒做成,，要不就回中國試試?！敝車眠@樣一句話簡單地解釋了2015年5月決心在國內(nèi)創(chuàng)辦亦諾微的機(jī)緣,。而就在公司成立5個月后，溶瘤病毒治療領(lǐng)域取得了歷史性的進(jìn)展：美國FDA批準(zhǔn)了首個溶瘤病病毒療法——安進(jìn)公司的T-Vec（talimogene laherparepvec）上市,，用于治療黑色素瘤,。而這款基于單純皰疹病毒1型（HSV-1）的溶瘤病毒的骨架就是Roizman教授團(tuán)隊的科學(xué)原創(chuàng)。深耕溶瘤病毒,，打造全球首個創(chuàng)新產(chǎn)品T-Vec的獲批為亦諾微等聚焦溶瘤病毒療法開發(fā)的公司帶來了極大的鼓舞,。得益于20多年的病毒學(xué)研究經(jīng)驗以及多項專有的溶瘤單純性皰疹病毒(oHSV)技術(shù)，周國瑛帶領(lǐng)團(tuán)隊很快研發(fā)出了屬于亦諾微的專利產(chǎn)品,，全新一代的皰疹溶瘤病毒——T3011,。該在研溶瘤病毒產(chǎn)品目前正在中、美,、澳三國同期開展臨床試驗,。對于為何選擇單純皰疹病毒1型（HSV-1）進(jìn)行溶瘤病毒療法的研發(fā)，周國瑛給出了非常詳盡的解釋,。她說：“目前能夠被開發(fā)為溶瘤病毒的病毒大概有十幾種,。不管是DNA病毒還是RNA病毒，其野生型病毒本身的安全性是第一需要考慮的因素,。其次,，是否能夠很容易拿到病毒的基因組序列也是一個重要考量維度。對于單鏈RNA病毒來說,，由于它們的基因組很小,，只有十幾kb，因此可以很快地完成測序,，比較容易知道如何去改造它們使之能成為溶瘤病毒,；但這類病毒有兩個弱點(diǎn)：一是在傳代的過程中，自發(fā)性突變的幾率非常高,；二是,，由于它的基因組本身太小，因此很難再攜帶其它外源基因,。單純皰疹病毒1型（HSV-1）是一種DNA病毒,，其好處有兩點(diǎn)：第一,，野生型病毒本身毒性就不強(qiáng),，流行病學(xué)調(diào)查顯示，美國成年人群感染HSV-1的比例為大于80%。雖然是終身潛伏,，但大部分情況下病毒發(fā)作的后果也僅是在嘴唇上長出皰疹,，這樣的病毒本身就比較安全，已上市的T-Vec就是一個非常好的例證,；其次,，由于HSV-1的基因組有150 kb，因此,，可供改造的空間非常大,，具有較強(qiáng)的攜帶外源基因的能力。不過,，用HSV-1開發(fā)溶瘤病毒也有挑戰(zhàn),，即因基因組太大，且含有40%以上的G+C,，因此測序非常困難,，這對于生產(chǎn)是一道難關(guān)，因為為了確定基因改造是否與預(yù)期一致,，溶瘤病毒產(chǎn)品需要經(jīng)過測序的驗證,。”被問及亦諾微基于HSV-1開發(fā)的T3011有何優(yōu)勢,，周國瑛總結(jié)了以下四點(diǎn)：第一,，骨架優(yōu)勢。T3011的骨架與T-Vec完全不同,。其中,，T-Vec是去掉了HSV-1基因組中兩個編碼ICP34.5的基因RL1，這一改造的好處是病毒會變得更加溫和,，毒力降低,，對正常細(xì)胞來說很安全，但缺點(diǎn)是,，復(fù)制能力過低,。在HSV-1基因組中，大多數(shù)基因都是單拷貝的,，但有少數(shù)幾個基因是雙拷貝,。T3011的病毒骨架，除了刪除HSV-1基因組中1個拷貝的編碼ICP34.5的基因,，還刪除了編碼病毒相關(guān)其它關(guān)鍵蛋白（如ICP0,、ICP4）的基因的1個拷貝，此外,，還去掉了其中一個DNA復(fù)制位點(diǎn),。這樣的改造使得T3011保留了病毒原有的全部蛋白。由于還留著了1個拷貝的編碼ICP34.5的基因，因此T3011的復(fù)制能力要強(qiáng)于T-Vec,，此外由于刪除了15 kb左右的序列,，因此在病毒改造方面也具有優(yōu)勢。第二,，改造優(yōu)勢,。T3011同時攜帶PD-1抗體和白介素-12（IL-12）的基因，經(jīng)瘤內(nèi)注射進(jìn)入腫瘤組織,，病毒在腫瘤內(nèi)繁殖殺滅腫瘤細(xì)胞的同時,，可利用腫瘤細(xì)胞作為工廠，不斷分泌產(chǎn)生PD-1抗體和IL-12,。這種設(shè)計巧妙地將：1）溶瘤病毒將“冷”腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)椤盁帷蹦[瘤的特點(diǎn),；2）IL-12自身激發(fā)免疫作用的同時又可刺激PD-1抗體的作用；3）PD-1抗體本身的免疫治療作用融為一體,。第三,，安全優(yōu)勢。由于T0311是瘤內(nèi)注射,，因此極大減少了PD-1抗體和IL-12通過靜脈注射對正常組織器官產(chǎn)生的副作用,，將療效和毒性作用都集中在了瘤內(nèi)。第四,，成本優(yōu)勢,。與目前在研的溶瘤病毒聯(lián)合PD-1/PD-L1抗體這種兩藥聯(lián)合治療相比，T0311還具有生產(chǎn)成本方面的優(yōu)勢,。覆蓋全部癌種,，5條產(chǎn)品線齊頭并進(jìn)除了已快步邁進(jìn)臨床試驗的T3011，亦諾微還在進(jìn)行多種其它溶瘤病毒產(chǎn)品的開發(fā),，覆蓋全部癌種,，5條產(chǎn)品線齊頭并進(jìn)。其中,，Product line-01聚焦瘤內(nèi)注射的T3011針對多種實體瘤的單藥和聯(lián)合治療的開發(fā),，而Product line-02則挑戰(zhàn)了領(lǐng)域內(nèi)公認(rèn)的難題——靜脈注射（系統(tǒng)注射）溶瘤病毒療法。“溶瘤病毒靜脈注射之所以難,，主要有兩大障礙,。第一，劑量難控制,，劑量太高無法保證安全性,，可能會出現(xiàn)細(xì)胞因子風(fēng)暴；劑量太低,，不能保證抗腫瘤效果,。第二,，以單純皰疹病毒1型（HSV-1）為例，由于很多人血清中針對該病毒的抗體是陽性,，因此,，系統(tǒng)注射后,，病毒會被免疫系統(tǒng)清除,。”周國瑛解釋道,。然而由于一些腫瘤（如轉(zhuǎn)移性腫瘤或通過瘤內(nèi)注射無法觸及的腫瘤）無法通過瘤內(nèi)給藥被清除,，因此，實現(xiàn)溶瘤病毒的靜脈注射是周國瑛團(tuán)隊一直沒有放棄的目標(biāo),。目前,，他們已成功開發(fā)出系統(tǒng)注射版的T3011，用于治療肺癌與肝癌,。適應(yīng)證之所以選擇這兩個癌種,，是因為動物研究顯示，這個版本的T3011一個很明顯的特征是,，靜脈注射后,，最容易到達(dá)的位置就是肺和肝。此外,，肺癌和肝癌本身也不太適合瘤內(nèi)注射,，以肺部為例，就像新冠病毒最傷肺一樣,，溶瘤病毒也可能會對肺帶來致命的危害,。據(jù)透露，系統(tǒng)注射版的T3011預(yù)計今年年底臨床前研究全部完成,。Product line-03主要是針對惡性腦瘤的溶瘤病毒產(chǎn)品,，如C5252?！澳X瘤治療是最未被滿足的醫(yī)療需求之一,。而溶瘤皰疹病毒是非常值得嘗試的一種療法，因為本身神經(jīng)系統(tǒng)就是皰疹病毒‘最完美的家’,。在人感染皰疹病毒后,，病毒在神經(jīng)系統(tǒng)中復(fù)制地最好，且會躲在三叉神經(jīng)節(jié)后面潛伏,。這也是為什么,，溶瘤皰疹病毒最早開展的臨床研究是針對腦瘤?！敝車绱私忉屗麄儾季诌@一管線的考慮,。“需要指出的是,，我們的C5252并沒有使用T3011的骨架，我們進(jìn)行了新的改造,，使得病毒毒力降得更低,，但還是同時表達(dá)了IL-12和PD-1。這款顱內(nèi)注射產(chǎn)品預(yù)計明年年中申報IND,?！彼a(bǔ)充道。Product line-04則是針對對溶瘤病毒天然耐藥的腫瘤,。事實上,，病毒在進(jìn)入腫瘤細(xì)胞的前半個小時，機(jī)體的天然免疫就開始和它對抗了,，在這個時候,，就決定了病毒能不能在腫瘤細(xì)胞內(nèi)復(fù)制。由于溶瘤病毒是被改造后變得溫和的病毒,，因此,，當(dāng)受到免疫系統(tǒng)攻擊時（為了開始這種攻擊，相關(guān)細(xì)胞中會有一些蛋白表達(dá)上調(diào)）,，很容易失去活性,。周國瑛團(tuán)隊這一管線的產(chǎn)品的設(shè)計思路是，使溶瘤病毒一開始就攜帶可抑制免疫細(xì)胞激活相關(guān)蛋白的基因,，同時,，適當(dāng)增加增強(qiáng)病毒復(fù)制的基因。Product line-05主打針對血液腫瘤的靶向溶瘤病毒產(chǎn)品,，機(jī)制與CAR-T療法類似,。這類靶向溶瘤病毒被設(shè)計成只進(jìn)入表面帶有獨(dú)特受體的特定癌細(xì)胞，而不會感染正常細(xì)胞,。周國瑛表示,，相關(guān)產(chǎn)品的開發(fā)正在穩(wěn)步進(jìn)行中。溶瘤病毒領(lǐng)域的發(fā)展最早可追溯到100多年以前,，當(dāng)時有醫(yī)生在臨床上觀察到偶然的病毒感染使得腫瘤消失的現(xiàn)象。這使得人們開始猜想,，是否病毒感染能夠用來對抗癌癥,。之后，一些研究者和醫(yī)生嘗試使用野生病毒來治療癌癥,，但由于野生病毒療效短暫且不可避免的毒性作用,，這種治療策略很快被否定了。這類“以毒攻毒”的抗癌療法再次引起科學(xué)界的關(guān)注是在上世紀(jì)90年代初,。得益于分子病毒學(xué)的發(fā)展,，有團(tuán)隊首次發(fā)現(xiàn)皰疹病毒經(jīng)過重組改造可以作為治療腫瘤的溶瘤病毒,。此后的30年中，有大量的基因改造溶瘤病毒進(jìn)入臨床研究,，但只有T-Vec突破重重關(guān)卡,，獲FDA批準(zhǔn)上市。即便在T-Vec上市5年后,，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的溶瘤病毒產(chǎn)品依然只有這1款,。溶瘤病毒為什么沒有像PD-1/PD-L1抗體一樣爆發(fā)？阻礙溶瘤病毒領(lǐng)域快速發(fā)展的因素有哪些,？周國瑛講述了5點(diǎn)主要理由：1）用于開發(fā)溶瘤病毒產(chǎn)品的不同病毒,，成藥相關(guān)的因素差異很大,，因此,，不太容易從已上市的產(chǎn)品中快速吸收到很多經(jīng)驗；2）與抗體,、小分子相比,，溶瘤病毒的生產(chǎn)具有更大的挑戰(zhàn)性；3）相比其它療法,，醫(yī)生和患者對溶瘤病毒療法的接受程度相對較低,，這是早期阻礙溶瘤病毒發(fā)展的一個重要因素；4）大多數(shù)溶瘤病毒產(chǎn)品的保存需要-80℃冰箱,，但是很多醫(yī)院并沒有配置這樣的設(shè)備,；5）開發(fā)溶瘤病毒療法需要非常強(qiáng)的科學(xué)背景，最好是能在病毒領(lǐng)域有多年的積累,，這樣的人才本身并不多,。不過，對于溶瘤病毒療法未來的前景,，周國瑛持樂觀態(tài)度,。她說，盡管從獲批產(chǎn)品數(shù)量以及產(chǎn)品創(chuàng)新程度方面來講,，溶瘤病毒領(lǐng)域還處于發(fā)展初期,，但目前全球排名前20的制藥公司有70%都布局了溶瘤病毒療法，代表這類療法是非常值得探索的新型抗癌策略,。此外,，由于這類療法多為瘤內(nèi)注射，不會直接影響其它藥物,，因此,，是聯(lián)合治療一個非常棒的“伙伴”。而聯(lián)合治療是未來癌癥治療的必然趨勢,。亦諾微目前也基于T3011進(jìn)行了多種聯(lián)合治療的開發(fā),，包括聯(lián)合化療,、放療、靶向治療和免疫治療,。周國瑛透露,，相關(guān)臨床前研究已完成，如果I期單藥治療的安全性數(shù)據(jù)“表現(xiàn)好”,，公司將立即申報各類聯(lián)合治療的臨床試驗,。談及對亦諾微未來3-5年的規(guī)劃，周國瑛明確了三點(diǎn)：首先,，讓亦諾微成為溶瘤病毒領(lǐng)域,，研發(fā)實力最扎實、布局最全面的公司,，堅持在研發(fā)方面的持續(xù)投入,，堅持針對不同種癌癥的五條產(chǎn)品線的同步推進(jìn)；其次,，讓亦諾微成為開發(fā)出價格可及的溶瘤病毒產(chǎn)品的公司,，減輕T-Vec的定價給患者帶來的支付壓力；最后,，讓亦諾微成為一家可自己“造血”的上市公司,，多一條途徑獲取資金，推動更多產(chǎn)品進(jìn)入臨床開發(fā)階段,，加速公司從“臨床前”向“臨床階段”的升級,。從科學(xué)家到企業(yè)家，做乘風(fēng)破浪的“60后”從科學(xué)家到企業(yè)家的這一步進(jìn)化,，周國瑛似乎比很多人都走得更快,。短短5年，這位從零起步的“女超人”已經(jīng)完全適應(yīng)了她的新角色,。“久居科研機(jī)構(gòu)20多年,，為了做好一名CEO，您做了哪些改變,？”“褪去一些清高,，是我的第一大轉(zhuǎn)變?！敝車浅Ｌ拐\地回答了這一問題,。從公司創(chuàng)立之初帶著科學(xué)家的驕傲給投資者講項目，到如今時刻心系如何為公司“找錢”,，5年的時間里,，周國瑛的身上新增了很多企業(yè)家的特質(zhì)。也正是因為越來越懂得企業(yè)的運(yùn)作,，亦諾微在她的帶領(lǐng)下,，獲得了大量投資機(jī)構(gòu)的青睞,，公司剛剛完成4億人民幣的B輪融資，由華蓋資本領(lǐng)投,，杏澤資本,、同創(chuàng)偉業(yè)跟投，上一輪領(lǐng)投方高瓴創(chuàng)投繼續(xù)加持,。周國瑛認(rèn)為,，一批聚焦生物醫(yī)藥投資的機(jī)構(gòu)匯集到亦諾微，這也是公司發(fā)展價值的一種重要體現(xiàn),。對于亦諾微過去5年的發(fā)展,，有沒有什么遺憾，周國瑛再次感慨,，公司成立最初幾年,，自己在研發(fā)方面也太過“科學(xué)家”。一直沉迷于打磨項目,，希望把它做到90-100分,，然后再對外公布,，一鳴驚人,，吸引大公司的合作，但是“捂”項目的這段時間,，其實錯過了很多比較好的商業(yè)化的機(jī)會,。這是比較大的遺憾。她透露,，在接下來的幾年,，公司會加快項目授權(quán)方面的進(jìn)度，除了國內(nèi),，北美地區(qū)的BD已經(jīng)啟動,。“您覺得新藥研發(fā)像什么？”這是我很愛在采訪最后提及的問題,。周國瑛的答案非常新鮮——過山車,。她說：“新藥研發(fā)一直處于‘0’或‘100’，也就是‘成’與‘不成’的起起伏伏中,。我們的T3011第一次給動物模型注射時,，一針下去，瘤就沒了,。好到難以置信,。然而，當(dāng)我們在用第二個模型進(jìn)行實驗,，抗腫瘤效果又沒那么神奇了,。事實上,，整個新藥研發(fā)過程都是如此，就像過山車,。不過,，好在這個過山車，總體趨勢是向上的,。研發(fā)中某個環(huán)節(jié)的‘0分’,，并不代表項目完全失敗了。當(dāng)然,，某個環(huán)節(jié)的‘100分’也并不代表項目已經(jīng)成功了,。這就提示做新藥的人，在高處時,，不要太過得意,；在低處時，也不要太過沮喪,?！?/span>整個采訪結(jié)束后，我感慨到：“周教授,，跟您交流這1個小時,，感覺您好熱血啊?！?/span>她說：“這就是我真實的樣子啊,。幾年前，我的牙醫(yī)問我,，是不是現(xiàn)在就是周游世界,、跳跳廣場舞。這似乎是人們對50+女性最普遍的認(rèn)識,，但并不是我喜愛的生活狀態(tài),。從科學(xué)家變成企業(yè)家，是我給自己全新的挑戰(zhàn),。不斷為了新的人生目標(biāo)忙起來,，是我最最最理想的狀態(tài)?！?/span>點(diǎn)亮“在看”,，好文相伴
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