|
12月27日,，國家藥監(jiān)局附條件批準再鼎醫(yī)藥多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制劑甲苯磺酸尼拉帕利膠囊（商品名：則樂）上市，用于復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌,、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者在含鉑化療達到完全緩解或部分緩解后的維持治療,。該適應(yīng)癥也是尼拉帕利2017/3/27被FDA首次批準時的適應(yīng)癥。尼拉帕利是繼奧拉帕利之后在中國大陸獲批上市的第2款PARP抑制劑。 再鼎醫(yī)藥于2016/9/29宣布從Tesaro公司獲得尼拉帕利在中國大陸,、香港和澳門的獨家開發(fā)和商業(yè)推廣權(quán)利,，之后借助香港、澳門接受基于境外臨床數(shù)據(jù)注冊的政策便利分別于2018年10月,、2019年6月將尼拉帕利快速推向香港和澳門市場,，邁出了創(chuàng)新藥產(chǎn)品商業(yè)化銷售的第一步。此次尼拉帕利在中國大陸獲批也意味著再鼎醫(yī)藥將在更大的空間參與市場競爭,。再鼎醫(yī)藥在引進尼拉帕利之后,，于2017/9/1首次公示啟動ZL-2306（尼拉帕利）用于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌維持治療的有效性和安全性的國內(nèi)III期研究，在2018年11月獲得了國家十三五“重大新藥創(chuàng)制”專項對這個臨床亟需創(chuàng)新藥項目的資金支持,。尼拉帕利此次獲得國家藥監(jiān)局附條件批準主要基于國際III期NOVA研究的臨床數(shù)據(jù),，再鼎醫(yī)藥需在藥品上市后繼續(xù)完成正在開展的國內(nèi)臨床研究。顯著降低疾病進展或死亡風險,，無論是否攜帶BRCA突變均可獲益 卵巢癌是發(fā)病率和死亡率非常高的婦科腫瘤之一,，臨床上最常用的治療手段是手術(shù)和以紫杉醇、鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療,。大多數(shù)卵巢癌患者對于首次含鉑化療方案都很敏感,，能夠?qū)崿F(xiàn)應(yīng)答。但是卵巢癌極易復(fù)發(fā),，有相當高比例的一線化療患者會在3年內(nèi)復(fù)發(fā),，之后會經(jīng)歷多線化療和復(fù)發(fā)，對鉑類藥物的敏感性也越來越差,，直至發(fā)展成鉑耐藥,。因此延緩復(fù)發(fā)時間、改善患者生活質(zhì)量是當前卵巢癌臨床治療的核心訴求,。NOVA研究的主要目的是評估尼拉帕利用于鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者的療效和安全性,，共入組553例鉑敏感的復(fù)發(fā)上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者,。這些患者在入組之前均接受過至少2種含鉑藥物治療方案,，并對最近一種含鉑方案實現(xiàn)了完全緩解或部分緩解，按照2:1隨機分組并分別給予尼拉帕利300mg（每日1次）或安慰劑進行維持治療,，直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受毒性,。研究的主要終點是無進展生存期（PFS）。結(jié)果顯示,，在gBRCA突變陽性的隊列（n=203）中,，尼拉帕利治療組患者的中位PFS是安慰劑組的近4倍（21.0 vs 5.5個月），使疾病進展或死亡風險降低了73%（HR=0.27, 95% CI,，0.17-0.41,，P<0.001）,。在未攜帶gBRCA突變的隊列（n=350）中,，尼拉帕利治療組患者的中位PFS同樣較安慰劑組顯著延長（9.3 vs 3.9個月）,，使疾病進展或死亡風險降低了55%（HR=0.45, 95% CI，0.34-0.61,，P<0.001）,。
以上數(shù)據(jù)提示，無論患者是否攜帶gBRCA突變,，都可以從尼拉帕利維持治療中獲益,，疾病進展或死亡風險可以降低55%以上。尼拉帕利此次被國家藥監(jiān)局批準的適應(yīng)癥也未區(qū)分患者的gBRCA突變狀態(tài),，就使得尼拉帕利的臨床應(yīng)用更加便捷,，無需對患者進行g(shù)BRCA突變檢測。此外,，gBRCA基因突變只是DNA同源重組缺陷癥（HRD）眾多基因表型中的一種,，對于不攜帶gBRCA突變但HRD陽性的患者，尼拉帕利同樣顯示出了臨床獲益,，中位PFS顯著延長（12.9 vs 3.8個月）,，使疾病進展或死亡風險降低了62%（HR=0.38, 95% CI，0.24-0.59,，P<0.001）,。總之，尼拉帕利是全球第一個適用于所有鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者（無論是否攜帶BRCA突變）的PARP抑制劑,，臨床使用時無需進行g(shù)BRCA等生物標志物檢測,，這不僅給醫(yī)生和患者提供了更靈活便捷的用藥選擇，也可以讓更多的卵巢癌患者從這一維持療法當中實現(xiàn)生存獲益,。中國抗癌協(xié)會婦科腫瘤專業(yè)委員會在《中國卵巢上皮性癌維持治療專家共識》中已經(jīng)修訂了臨床實踐指南,，推薦尼拉帕利作為鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌的維持治療方案（I / A類） 。PARP是細胞內(nèi)一種重要的DNA修復(fù)蛋白,，主要修復(fù)DNA的單鏈損傷,，而BRCA則主要修復(fù)DNA的雙鏈損傷。對于存在BRCA1或BRCA2突變的腫瘤,，因為BRCA蛋白失活,，腫瘤細胞內(nèi)的DNA損傷修復(fù)將更加依賴于PARP。倘若使用抑制劑讓PARP的活性進一步受到抑制,，那么腫瘤細胞分裂時就會產(chǎn)生大量DNA損傷,，最終導(dǎo)致它們的死亡。當前全球共批準4款PARP抑制劑上市,，已上市和正在開發(fā)的適應(yīng)癥主要集中在卵巢癌,、乳腺癌、前列腺癌這種BRCA突變較常見的癌種上。
對于上述已經(jīng)獲批的PARP抑制劑,，尼拉帕利有一個明顯的不同點就是給藥方案上,。尼拉帕利是唯一一個作為卵巢癌維持療法可以每日1次（300mg）單藥使用的PARP抑制劑，奧拉帕利則需要300mg或200mg每日2次,，rucaparib則要使用600mg每日2次,。因此在患者服藥依從性方面，尼拉帕利占有一定優(yōu)勢,。尼拉帕利藥理學(xué)特性（來源：再鼎醫(yī)藥官方新聞）
尼拉帕利能夠?qū)崿F(xiàn)每日1次單藥使用跟其藥理學(xué)特性相關(guān),，因為其進入人體內(nèi)后有高達73%的生物利用度，半衰期可以長達36小時,。
今年10月23日,，尼拉帕利第2項新適應(yīng)癥獲得FDA批準，用于治療接受過3種或以上化療的同源重組缺陷（HRD）陽性的晚期卵巢癌,、輸卵管癌或者原發(fā)性腹膜癌患者,。FDA此項批準的依據(jù)是尼拉帕利在針對這類患者開展的III期QUADRA研究中取得了24%的ORR以及8.3個月的中位緩解持續(xù)時間，這對于經(jīng)過多線治療的難治晚期卵巢癌患者已經(jīng)實屬難得,。前文提過,，初次確診的卵巢癌患者最終會進展為鉑耐藥的晚期卵巢癌，直至無藥可用,。gBRCA基因突變只是HRD眾多基因表型中的一種,，尼拉帕利被批準用于HRD陽性的晚期卵巢癌患者的后期治療，不只局限于gBRCA突變陽性的患者,，相比其他PARP抑制劑就能給更多患者提供一種治療選擇,。尼拉帕利一線治療晚期卵巢癌患者的III期PRIMA研究結(jié)果也在ESMO2019大會上公布，達到了主要終點,。初治患者在接受含鉑化療后,，使用尼拉帕利作為一線維持治療的方案，可以使總體人群降低38%的疾病進展和死亡風險,，在BRCA突變,、HRD陽性、HRD陰性患者群體中,，尼拉帕利分別可以降低疾病進展或死亡風險60%,、57%及32%。PRIMA研究的結(jié)果意味著在奧拉帕利之后,，有更多患者可以從PARP抑制劑一線維持治療中實現(xiàn)生存獲益,。如果說奧拉帕利將卵巢癌臨床治療帶進了靶向治療時代，那么尼拉帕利則是將卵巢癌的PARP靶向治療擴展到了全人群時代,。二者都顯著推動了卵巢癌臨床治療的進步,。由于Tesaro已被GSK收購,，再鼎醫(yī)藥透露將在GSK向全球相關(guān)衛(wèi)生監(jiān)管機構(gòu)提交文件后，在中國向國家藥品監(jiān)督管理局提交尼拉帕利作為對鉑類應(yīng)答的卵巢癌患者一線單藥維持治療的補充新藥申請,。如果此適應(yīng)癥獲批,，尼拉帕利將成為卵巢癌患者一線維持治療、二線維持治療以及后期治療的全程治療用藥,。點亮“在看”,，好文相伴
|
